Prasugrel : Effets secondaires, interactions, mise en garde, dosage et utilisations

Prasugrel : Effets secondaires, interactions, mise en garde, dosage et utilisations
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PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

Le prasugrel est un inhibiteur de
activation et agrégation plaquettaire par la liaison irréversible de son
métabolite actif de la classe P2Y12 des récepteurs de l’ADP sur les plaquettes.

Pharmacodynamique

Le prasugrel produit une inhibition
de l’agrégation plaquettaire à l’ADP 20 μM ou 5 μM, mesurée par la lumière
agrégométrie de transmission. Après une dose d’attaque de 60 mg d’Effient,
environ 90% des patients présentaient une inhibition plaquettaire d’au moins 50%.
agrégation de 1 heure. L’inhibition plaquettaire maximale était d’environ 80% (voir la figure
2) L’inhibition moyenne de l’agrégation plaquettaire à l’état d’équilibre était d’environ 70%
après 3 à 5 jours d’administration à raison de 10 mg par jour après une dose d’attaque de 60 mg de
Effient.

Figure 2: Inhibition (moyenne ± écart type) de 20 μM
Agrégation de plaquettes induite par l’ADP (IPA) mesurée par transmission de la lumière
Agrégométrie après Prasugrel 60 mg.

 

 

Agrégation plaquettaire progressivement
revient aux valeurs de base plus de 5 à 9 jours après l’arrêt du prasugrel,
bien sûr, cette période étant le reflet de la nouvelle production de plaquettes plutôt que
pharmacocinétique du prasugrel. Cessation du clopidogrel à 75 mg et initiation d’une
prasugrel, dose d’entretien de 10 mg avec ou sans dose de charge de 60 mg de prasugrel
entraîne une diminution de 14 points de pourcentage de l’agrégation plaquettaire maximale
(MPA) au jour 7. Cette diminution de la MPA n’est pas supérieure à celle généralement
produite par une dose d’entretien de 10 mg de prasugrel seul. La relation
entre l’inhibition de l’agrégation plaquettaire et l’activité clinique n’a pas été
établi.

5 mg chez les patients de faible poids corporel

Chez les patients avec stable
coronaropathie, inhibition moyenne des plaquettes chez les sujets pesant moins de 60 kg
Le prasugrel à 5 ​​mg était similaire à celui des sujets ≥ 60 kg prenant 10 mg
prasugrel. La relation entre l’inhibition de l’agrégation plaquettaire et
l’activité clinique n’a pas été établie.

Pharmacocinétique

Le prasugrel est un précurseur de médicament qui est rapidement métabolisé en
métabolite pharmacologiquement actif et métabolites inactifs. Les actifs
métabolite a une demi-vie d’élimination d’environ 7 heures (intervalle de 2 à 15 heures).
Sujets sains, patients présentant une athérosclérose stable et patients subissant une
Les pharmacocinétiques sont similaires chez les patients PCI.

Absorption Et Liaison

Après administration orale,
≥ 79% de la dose est absorbée. L’absorption et le métabolisme sont rapides,
avec les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) du métabolite actif
environ 30 minutes après l’administration. L’exposition du métabolite actif (AUC)
augmente légèrement plus que proportionnellement sur la plage posologique de 5 à 60 mg.
Des doses quotidiennes répétées de 10 mg ne conduisent pas à une accumulation de la substance active.
métabolite. Dans une étude chez des sujets en bonne santé recevant une dose unique de 15 mg, l’ASC
métabolite actif n’a pas été affecté par un repas riche en graisses et en calories, mais la Cmax
a été diminué de 49% et le Tmax a été augmenté de 0,5 à 1,5 heure. Effient peut
être administré sans égard à la nourriture. Le métabolite actif est lié à environ
98% à l’albumine de sérum humain.

Métabolisme Et Élimination

Prasugrel n’est pas détecté dans
plasma après administration orale. Il est rapidement hydrolysé dans l’intestin
thiolactone, qui est ensuite convertie en métabolite actif par un seul médicament
principalement par CYP3A4 et CYP2B6 et dans une moindre mesure par CYP2C9 et
CYP2C19. Les estimations du volume de distribution apparent de la substance active du prasugrel
le métabolite variait de 44 à 68 L et les estimations de la clairance apparente
variait de 112 à 166 L / h chez des sujets en bonne santé et chez des patients présentant une
athérosclérose. Le métabolite actif est métabolisé en deux composés inactifs
par méthylation S ou conjugaison avec de la cystéine. Les principaux métabolites inactifs
sont fortement liés aux protéines plasmatiques humaines. Environ 68% du prasugrel
la dose est excrétée dans les urines et 27% dans les fèces sous forme de métabolites inactifs.

Populations Spécifiques

Gériatrique

Dans une étude sur 32 sujets sains âgés de 20 ans
80 ans, l’âge n’a pas eu d’effet significatif sur la pharmacocinétique du prasugrel.
métabolite actif ou son inhibition de l’agrégation plaquettaire. Dans TRITON-TIMI 38,
l’exposition moyenne (ASC) du métabolite actif était 19% plus élevée chez les patients
≥ 75 ans que chez les patients de moins de 75 ans. Dans une étude à
athérosclérose stable, l’exposition moyenne (AUC) à la substance active
métabolite du prasugrel chez les sujets âgés de 75 ans ou plus prenant une dose de 5 mg
la dose d’entretien était environ la moitié de celle observée chez les sujets âgés de 45 à 64 ans
vieux prenant une dose d’entretien de 10 mg. (Voir AVERTISSEMENTS ET et ).

Poids

L’exposition moyenne (ASC) au métabolite actif est de
environ 30 à 40% plus élevé chez les sujets pesant moins de 60 kg par rapport à
chez ceux pesant ≥60 kg. Dans une étude chez des sujets à stabilité
athérosclérose, l’ASC du métabolite actif était en moyenne inférieure de 38% chez
sujets <60 kg prenant 5 mg (N = 34) que chez les sujets ≥ 60 kg prenant 10 mg
(N = 38) (voir , AVERTISSEMENTS ET , , et ).

Le sexe

La pharmacocinétique du métabolite actif du prasugrel est
semblable chez les hommes et les femmes.

Ethnicité

L’exposition chez les sujets d’ascendance africaine et hispanique est
semblable à celui des Caucasiens. Dans les études de pharmacologie clinique, après
en tenant compte du poids corporel, l’ASC du métabolite actif était d’environ
19% plus élevé chez les sujets chinois, japonais et coréens que chez les personnes de race blanche
sujets.

Fumeur

La pharmacocinétique du métabolite actif du prasugrel est
semblable chez les fumeurs et les non-fumeurs.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du métabolite actif du prasugrel et de ses
inhibition de l’agrégation plaquettaire sont similaires chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée.
déficience (CrCL = 30 à 50 mL / min) et sujets en bonne santé. Chez les patients avec
insuffisance rénale terminale, exposition au métabolite actif (Cmax et AUC)
(0-tlast)) était environ la moitié de celle des contrôles sains et des patients avec modéré
insuffisance rénale (voir AVERTISSEMENTS ET et ).

Affaiblissement hépatique

La pharmacocinétique du métabolite actif du prasugrel et de
L’inhibition de l’agrégation plaquettaire était similaire chez les patients atteints de
insuffisance hépatique modérée par rapport aux sujets sains. La pharmacocinétique
et la pharmacodynamique du métabolite actif du prasugrel chez les patients atteints de
maladie hépatique n’a pas été étudié (voir AVERTISSEMENTS ET et ).

Interactions médicamenteuses

Possibilité que d’autres médicaments affectent le prasugrel

Inhibiteurs du CYP3A

Le kétoconazole (400 mg par jour), un agent sélectif et puissant
inhibiteur du CYP3A4 et du CYP3A5, n’a pas affecté l’inhibition de la médication par le prasugrel.
l’agrégation plaquettaire ou de l’ASC et du Tmax du métabolite actif, mais a diminué la
Cmax de 34% à 46%. Par conséquent, les inhibiteurs du CYP3A tels que le vérapamil, le diltiazem,
l’indinavir, la ciprofloxacine, la clarithromycine et le jus de pamplemousse ne sont pas attendus
avoir un effet significatif sur la pharmacocinétique du métabolite actif
de prasugrel (voir ).

Inducteurs De Cytochromes P450

La rifampicine (600 mg par jour), un puissant inducteur du CYP3A et
Le CYP2B6 et un inducteur du CYP2C9, du CYP2C19 et du CYP2C8 n’ont pas significativement
modifier la pharmacocinétique du métabolite actif du prasugrel ou son inhibition
d’agrégation plaquettaire. Par conséquent, les inducteurs connus du CYP3A, tels que la rifampicine,
carbamazépine et d’autres inducteurs des cytochromes P450 ne devraient pas avoir
effet significatif sur la pharmacocinétique du métabolite actif de
prasugrel (voir ).

Des médicaments qui élèvent le pH gastrique

Coadministration quotidienne de ranitidine (un anti-H2) ou
le lansoprazole (un inhibiteur de la pompe à protons) a diminué la Cmax du prasugrel
métabolite actif de 14% et 29%, respectivement, mais n’a pas modifié le principe actif
l’ASC et le Tmax du métabolite. Dans TRITON-TIMI 38, Effient a été administré sans
coadministration d’un inhibiteur de la pompe à protons ou d’un anti-H2 (voir
).

Statines

L’atorvastatine (80 mg par jour), un médicament métabolisé par le CYP450
3A4, n’a pas modifié la pharmacocinétique du métabolite actif du prasugrel ni ses effets indésirables
inhibition de l’agrégation plaquettaire (voir ).

Héparine

Une seule dose intraveineuse d’héparine non fractionnée (100
U / kg) n’a pas modifié de manière significative la coagulation ni la médiation par le prasugrel.
inhibition de l’agrégation plaquettaire; cependant, le temps de saignement a été augmenté
par rapport à l’un ou l’autre des médicaments (voir).

Aspirine

L’aspirine à 150 mg par jour n’a pas modifié les effets du prasugrel.
inhibition de l’agrégation plaquettaire; cependant, le temps de saignement a été augmenté
par rapport à l’un ou l’autre des médicaments (voir ).

Warfarine

Une prolongation significative du temps de saignement était
lors de l’administration concomitante de prasugrel et de 15 mg de warfarine (voir ).

Possibilité que Prasugrel affecte d’autres médicaments

Des études de métabolisme in vitro démontrent que le prasugrel
Les principaux métabolites circulants ne sont pas susceptibles de causer des effets cliniquement significatifs.
inhibition du CYP1A2, du CYP2C9, du CYP2C19, du CYP2D6 ou du CYP3A, ou induction du CYP1A2
ou CYP3A.

Médicaments métabolisés par le CYP2B6

Le prasugrel est un inhibiteur faible du CYP2B6. En bonne santé
prasugrel a diminué l’exposition à l’hydroxybupropion, un inhibiteur du CYP2B6
métabolite de bupropion, de 23%, une quantité non considérée cliniquement
important. Prasugrel ne devrait pas avoir d’effet significatif sur la
pharmacocinétique des médicaments principalement métabolisés par le CYP2B6, tels que
l’halothane, le cyclophosphamide, le propofol et la névirapine.

Effet sur la digoxine

Le rôle potentiel du prasugrel en tant que substrat Pgp était
non évalué. Le prasugrel n’est pas un inhibiteur de la Pgp, la clairance de la digoxine étant
non associé à l’administration concomitante de prasugrel (voir ).

Morphine

Administration concomitante de 5 mg de morphine par voie intraveineuse et de 60 mg
La dose d’attaque de prasugrel chez l’adulte en bonne santé a diminué la Cmax de
métabolite actif de 31% sans modification de l’ASC, du Tmax ni de l’inhibition de la
Agrégation plaquettaire induite par l’ADP. L’agrégation plaquettaire induite par l’ADP était plus élevée
jusqu’à 2 heures après la dose de charge de 60 mg de prasugrel chez les patients stables plus
moins d’un an après un SCA administré avec de la morphine. Chez les patients
avec un retard de 2 heures au début de l’agrégation plaquettaire (5 sur 11), Tmax était
les taux de métabolites actifs retardés et de prasugrel étaient significativement plus bas au 30
min (5 vs 120 ng / mL) après l’administration concomitante de morphine.

Pharmacogénomique

Il n’y a pas d’effet significatif de la variation génétique dans
CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP3A5 sur la pharmacocinétique du prasugrel
métabolite actif ou son inhibition de l’agrégation plaquettaire.

Etudes cliniques

Les preuves cliniques de l’efficacité d’Effient sont
dérivé de TRITON-TIMI 38 (TRial pour évaluer l’amélioration des propriétés thérapeutiques
Résultats par l’optimisation de l’inhibition plaquettaire avec le prasugrel), un
13 608 patients, multicentriques, internationaux, randomisés, à double insu,
groupe parallèle comparant Effient à un schéma thérapeutique de clopidogrel, chacun ajouté
l’aspirine et d’autres traitements standard chez les patients atteints de SCA (UA, NSTEMI ou
STEMI) qui devaient être gérés avec PCI. La randomisation a été stratifiée pour
UA / NSTEMI et STEMI.

Les patients avec UA / NSTEMI présentant dans les 72 heures de
l’apparition des symptômes devait être randomisée après avoir subi une angiographie coronaire.
Les patients atteints de STEMI présentant dans les 12 heures suivant l’apparition des symptômes pourraient être
randomisé avant l’angiographie coronaire. Patients atteints de STEMI présentant
entre 12 heures et 14 jours d’apparition des symptômes devaient être randomisés après
en cours d’angiographie coronaire. Les patients ont subi une ICP, et pour UA / NSTEMI
patients recevant STEMI, la dose de charge devait être administrée à tout moment entre
randomisation et une heure après le départ du patient du laboratoire de cathétérisme. Si
patients atteints de STEMI recevaient un traitement thrombolytique, la randomisation pouvait
ne pas se produire avant au moins 24 heures (pour le tenecteplase, le reteplase ou l’alteplase)
ou 48 heures (pour la streptokinase) après l’administration thrombolytique.

Les patients ont été randomisés pour recevoir Effient (60 mg
dose de charge suivie de 10 mg une fois par jour) ou de clopidogrel (dose de charge de 300 mg
suivi par 75 mg une fois par jour), avec administration et suivi pendant un minimum de
de 6 mois (médiane réelle 14,5 mois). Les patients ont également reçu de l’aspirine (75 mg de
à 325 mg une fois par jour). Autres thérapies, telles que l’héparine et la perfusion intraveineuse
inhibiteurs de la glycoprotéine IIb / IIIa (GPIIb / IIIa) ont été administrés à la
discrétion du médecin traitant. Anticoagulants oraux, autres plaquettes
inhibiteurs, et les AINS chroniques n’étaient pas autorisés.

Le critère de jugement principal était le composite de
décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal ou accident vasculaire cérébral non fatal dans le cas de l’AU / NSTEMI
population. Le succès de ce groupe a permis l’analyse du même point final dans le
l’ensemble des populations ACS et STEMI. Les ID non mortels comprenaient les deux ID détectés
uniquement par l’analyse des modifications de la créatine kinase muscle-cerveau (CK-MB) et
MI cliniquement apparents (rapportés par l’investigateur).

La population de patients était composée de 92% de personnes de race blanche, 26% de femmes et
39% ≥ 65 ans. Le délai médian entre l’apparition des symptômes et le médicament à l’étude
l’administration était de 7 heures pour les patients avec STEMI et de 30 heures pour les patients
avec UA / NSTEMI. Environ 99% des patients ont eu une ICP. Le médicament à l’étude était
administré après le premier guide coronaire a été placé dans environ 75% des cas.
des patients.

Effient réduit de manière significative le nombre total d’événements de point final
comparés au clopidogrel (voir le tableau 5 et la figure 3). La réduction du total
Les effets ultimes étaient principalement dus à une diminution des IM non mortels, tant chez les
survenant tôt (jusqu’à 3 jours) et plus tard (après 3 jours). Environ 40% des
Les MI se sont produits au cours de la procédure et ont été détectés uniquement par des modifications de CK-MB.
L’administration de la dose de charge de clopidogrel dans TRITON-TIMI 38 a été retardée
par rapport aux essais contrôlés par placebo qui ont soutenu son approbation pour ACS.
Effient a produit des taux plus élevés de saignements cliniquement significatifs que le clopidogrel
dans TRITON-TIMI 38 (voir ). Le choix de la thérapie nécessite
équilibrer ces différences de résultats.

L’effet de Effient sur le traitement était manifeste dans le
quelques jours et a persisté jusqu’à la fin de l’étude (voir Figure 3). L’insert
montre les résultats sur les 7 premiers jours.

Figure 3: Délai avant le premier événement de décès CV, MI ou
accident vasculaire cérébral (TRITON-TIMI 38).

 

 

Les courbes de Kaplan-Meier (voir la figure
3) montrer le critère d’évaluation principal composé du décès CV, de l’IM non mortel ou de la mort non fatale
accident vasculaire cérébral au fil du temps dans les populations UA / NSTEMI et STEMI. Dans les deux populations,
les courbes se séparent dans les premières heures. Dans la population UA ​​/ NSTEMI,
les courbes continuent à diverger pendant la période de suivi de 15 mois. dans le
Population STEMI, la séparation précoce a été maintenue tout au long des 15 mois
période de suivi, mais il n’ya pas eu de divergence progressive après les premiers
semaines.

Effient réduit l’occurrence
du critère principal composé par rapport au clopidogrel à la fois dans le traitement de l’AU / NSTEMI
et les populations STEMI (voir tableau 5). Chez les patients ayant survécu à une étude
infarctus du myocarde, l’incidence des événements ultérieurs était également plus faible chez
Groupe d’effient.

Tableau 5: Patients avec
Événements de sortie (décès, CV, accident vasculaire cérébral) dans TRITON-TIMI 38

 

Patients avec des événements De l’analyse de Kaplan-Meier
Effient (%) Clopidogrel (%) Réduction du risque relatif (%)une (95% CI) valeur p
UA / NSTEMI N = 5044 N = 5030
Décès CV, IM non mortel ou AVC non mortel 9.3 11.2 18,0
(7.3, 27.4)
0,002
CV mort 1.8 1.8 2.1
(-30,9, 26,8)
0,885
MI non fatal 7.1 9.2 23,9
(12,7, 33,7)
<0.001
AVC non fatal 0.8 0.8 2.1
(-51,3, 36,7)
0,922
STEMI N = 1769 N = 1765
Décès CV, IM non mortel ou AVC non mortel 9.8 12.2 20.7
(3.2, 35.1)
0,019
CV mort 2.4 3.3 26.2
(-9,4, 50,3)
0,129
MI non fatal 6.7 8.8 25.4
(5.2, 41.2)
0,016
AVC non fatal 1.2 1.1 -9,7
(-104.0, 41.0)
0,77
une RRR = (1-Hazard Ratio) x 100%. Valeurs avec un négatif
la réduction du risque relatif indique une augmentation du risque relatif.

 

L’effet de Effient dans
Les figures 4 et 5 présentent différents sous-groupes. Les résultats sont généralement cohérents.
dans des sous-groupes prédéfinis, à l’exception des patients ayant des antécédents de
ou (voir ). L’effet du traitement a été conduit
principalement par une réduction des IM non mortels. L’effet chez les patients ≥ 75 ans
de l’âge était également un peu plus petit, et le risque de saignement est plus élevé dans ces
les individus (voir ). Voir ci-dessous pour les analyses de patients
≥ 75 ans avec facteurs de risque.

Figure 4: Analyses de sous-groupes
pour le délai avant le premier événement de décès, d’infarctus du myocarde ou d’accident vasculaire cérébral (FC et IC à 95%; TRITON-TIMI
38) – Patients UA / NSTEMI.

 

 

Figure 5: Analyses de sous-groupes
pour le délai avant le premier événement de décès, d’infarctus du myocarde ou d’accident vasculaire cérébral (FC et IC à 95%; TRITON-TIMI
38) – Patients STEMI.

 

 

Effient n’est généralement pas
recommandé chez les patients de 75 ans et plus, sauf dans les situations à haut risque
(diabète sucré ou MI antérieur) où son effet semble être plus grand et son effet
l’utilisation peut être envisagée. Ces recommandations sont basées sur des analyses de sous-groupes (voir
Tableau 6) et doit être interprété avec prudence, mais les données suggèrent que
Effient réduit les événements ischémiques chez ces patients.

Tableau 6: Analyses de sous-groupes
pour le délai avant le premier événement CV, décès, infarctus ou accident vasculaire cérébral: Patients <ou ≥75
Années d’âge, ± Diabète, ± Antécédents d’IDM, toute la population de patients atteints de SCA

 

Effient Clopidogrel Ratio de risque (IC 95%)
N % avec événements N % avec événements
Âge ≥75
Diabète – oui 249 14.9 234 21.8 0,64
(0,42, 0,97)
Diabète – non 652 16.4 674 15.3 1.1
(0,83, 1,43)
Âge <75
Diabète – oui 1327 10.8 1336 14.8 0,72
(0,58, 0,89)
Diabète – non 4585 7,8 4551 9,5 0,82
(0,71, 0,94)
Âge ≥75
Avant MI – oui 220 17,3 212 22,6 0,72
(0,47, 1,09)
Prior MI – non 681 15,6 696 15.2 1,05
(0,80, 1,37)
Âge <75
Avant MI – oui 1006 12.2 996 15.4 0,78
(0.62, 0.99)
Prior MI – non 4906 7.7 4891 9.7 0,78
(0,68, 0,90)

 

Il y avait 50% de moins
thromboses (95% C.I. 32% -64%; p <0,001) rapportés chez des patients randomisés
Effient (0,9%) que chez les patients randomisés à (1,8%). le
la différence s’est manifestée tôt et a été maintenue pendant un an de suivi.
Les résultats étaient similaires avec les endoprothèses à métal nu et à élution médicamenteuse.

Dans TRITON-TIMI 38, prasugrel
événements ischémiques réduits (principalement des IM non mortels) et augmentation des événements hémorragiques (voir
) par rapport au clopidogrel. Les résultats sont cohérents
avec la plus grande inhibition prévue du prasugrel à
les doses utilisées dans l’étude (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Il y a,
Cependant, une explication alternative: le prasugrel et le clopidogrel sont
des pro-médicaments qui doivent être métabolisés en leurs fractions actives. Tandis que le
la pharmacocinétique du métabolite actif du prasugrel n’est pas affectée
par des variations génétiques de CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP3A5, la
La CYP2C19 affecte la pharmacocinétique du métabolite actif du clopidogrel
et environ 30% des Caucasiens sont métaboliseurs réduits.
En outre, certains inhibiteurs de la pompe à protons, largement utilisés chez le patient
et utilisé dans TRITON-TIMI 38, inhibe le CYP2C19, diminuant ainsi la
formation du métabolite actif du clopidogrel. Ainsi, le statut de métaboliseur réduit
et l’utilisation d’inhibiteurs de la pompe à protons peuvent diminuer l’activité du clopidogrel dans un
fraction de la population et peut avoir contribué à la plus grande concentration de prasugrel
traitement par TRITON-TIMI 38 et un taux de saignement plus élevé.
Cependant, on ignore à quel moment ces facteurs étaient opérationnels.

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