Méthotrexate : Effets secondaires, interactions, mise en garde, dosage et utilisations

AVERTISSEMENTS

Formulations et diluants de méthotrexate contenant
les conservateurs ne doivent pas être utilisés pour le méthotrexate par voie intrathécale ou à forte dose
thérapie.

PRÉCAUTIONS

Général

Le méthotrexate a le potentiel de toxicité grave. (Voir
.) Les effets toxiques peuvent être liés à la fréquence et à la gravité de la dose
ou la fréquence d’administration, mais ont été observés à toutes les doses. Parce qu’ils
peut survenir à tout moment du traitement, il est nécessaire de suivre les patients sur
méthotrexate étroitement. La plupart des réactions indésirables sont réversibles si elles sont détectées tôt.
Lorsque de telles réactions se produisent, le médicament doit être réduit en dosage ou en
arrêté et des mesures correctives appropriées doivent être prises. Si nécessaire,
cela pourrait inclure l’utilisation de calcium et / ou aiguë, intermittente
avec un dialyseur à haut flux. (Voir.) Si le méthotrexate
la thérapie est rétablie, elle doit être effectuée avec précaution, avec un traitement adéquat
prise en compte de la nécessité ultérieure du médicament et avec une vigilance accrue pour
possibilité de récurrence de la toxicité.

Les effets cliniques du méthotrexate n’ont pas été
bien étudié chez les personnes âgées. En raison de la diminution de la fonction hépatique et rénale
ainsi que des réserves réduites dans cette population, des doses relativement faibles
doivent être pris en compte, et ces patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite
signes de toxicité.

Informations pour les patients

Les patients doivent être informés des premiers signes et
symptômes de toxicité, de la nécessité de voir leur médecin rapidement s’ils
se produire, et la nécessité d’un suivi étroit, notamment de tests de laboratoire périodiques
surveiller la toxicité.

Le médecin et le pharmacien doivent mettre l’accent sur la
patient que la dose recommandée est prise chaque semaine dans et
et que l’utilisation quotidienne erronée de la dose recommandée a entraîné la mort
toxicité. Les patients doivent être encouragés à lire la fiche d’instructions du patient
dans le pack de doses. Les prescriptions ne doivent pas être écrites ou remplies sur un PRN
base.

Les patients doivent être informés du bénéfice potentiel et
risque lié à l’utilisation de méthotrexate. Le risque d’effets sur la reproduction devrait être
discuté avec des patients hommes et femmes prenant du méthotrexate.

Tests de laboratoire

Les patients qui suivent un traitement au méthotrexate doivent être
étroitement surveillé afin que les effets toxiques soient détectés rapidement. De base
évaluation devrait inclure un avec différentiel et plaquettes
numération, enzymes hépatiques, tests de la fonction rénale et poitrine. Pendant
traitement du rhumatoïde et du psoriasis, surveillance de ces paramètres
est recommandé: au moins une fois par mois, la fonction rénale et la fonction hépatique
tous les 1 à 2 mois. Une surveillance plus fréquente est généralement indiquée pendant
thérapie. Pendant les doses initiales ou changeantes, ou pendant les périodes de
risque accru d’augmentation des taux sanguins de méthotrexate (par exemple, déshydratation), plus
une surveillance fréquente peut également être indiquée.

Des anomalies transitoires du test de la fonction hépatique sont observées
fréquemment après l’administration de méthotrexate et ne causent généralement pas de
modification du traitement au méthotrexate. Anomalies persistantes des tests de la fonction hépatique,
et / ou une dépression du sérum peuvent être des indicateurs de toxicité hépatique grave
et nécessitent une évaluation. (Voir PRÉCAUTIONS, Toxicité pour le système organique, Hépatique.)

Une relation entre des tests de fonction hépatique anormaux et
fibrose ou du foie n’a pas été établie chez les patients atteints de
psoriasis. Des anomalies persistantes dans les tests de la fonction hépatique peuvent précéder l’apparence
de fibrose ou de cirrhose dans la population atteinte de polyarthrite rhumatoïde.

Les tests de la fonction pulmonaire peuvent être utiles si
une maladie pulmonaire induite par le méthotrexate est suspectée, en particulier si
les mesures sont disponibles.

Carcinogenesis, Mutagenesis Et Affaiblissement De La Fertilité

Il n’existe pas de données humaines contrôlées concernant le risque de
avec méthotrexate. Le méthotrexate a été évalué dans un certain nombre de
études sur les animaux pour le potentiel avec des résultats non concluants. Bien que
il existe des preuves que le méthotrexate cause des dommages chromosomiques aux animaux
cellules et cellules humaines, la portée clinique reste incertaine.
Des tumeurs non hodgkiniennes et autres ont été rapportées chez des patients
recevoir du méthotrexate par voie orale à faible dose. Cependant, il y a eu des cas de
lymphome survenant au cours d’un traitement par méthotrexate oral à faible dose,
qui ont complètement régressé après le retrait du méthotrexate, sans
nécessitant un traitement actif antilymphome. Les avantages doivent être mis en balance avec
risques potentiels avant d’utiliser le méthotrexate seul ou en association avec d’autres
médicaments, en particulier chez les patients pédiatriques ou les jeunes adultes. Méthotrexate provoque
embryotoxicité, et défauts foetaux chez l’homme. Il a également été
rapporté pour causer une altération de la fertilité, et menstruel
dysfonctionnement chez l’homme, pendant et pour une courte période après la cessation de
thérapie.

Grossesse

Effets tératogènes

Psoriasis et polyarthrite rhumatoïde: le méthotrexate est en
Grossesse Catégorie X. Voir .

Mères allaitantes

Voir .

Usage pédiatrique

La sécurité et l’efficacité chez les patients pédiatriques ont été
établi que dans le cancer et en cours de la jeunesse
la polyarthrite rhumatoïde.

Études cliniques publiées évaluant l’utilisation de
méthotrexate chez les enfants et les adolescents (c’est-à-dire les patients âgés de 2 à 16 ans)
avec la JRA a démontré une innocuité comparable à celle observée chez les adultes
la polyarthrite rhumatoïde. (Voir ,
et .)

Usage gériatrique

Les études cliniques sur le méthotrexate n’incluaient pas
nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s’ils
répondre différemment des sujets plus jeunes. En général, choix de la dose pour une personne âgée
le patient doit faire preuve de prudence en raison de la fréquence accrue d’insuffisance hépatique
et de la fonction rénale, diminution des réserves en folate, maladie concomitante ou autre médicament.
traitement (c’est-à-dire interférant avec la fonction rénale, le méthotrexate ou le folate)
) dans cette population (voir ). Comme le déclin de la fonction rénale peut être associé à une augmentation des effets indésirables
les événements et les mesures de la créatinine sérique peuvent surestimer la fonction rénale chez
personnes âgées, des méthodes plus précises (c.-à-d. clairance) devraient être
pris en considération. Les taux sériques de méthotrexate peuvent également être utiles. Patients âgés
doivent être étroitement surveillés afin de détecter les signes précoces de troubles hépatiques, médullaires et rénaux.
toxicité. Dans les situations d’utilisation chronique, certaines toxicités peuvent être réduites
supplémentation en folate. L’expérience post-marketing suggère que l’apparition de
suppression de la moelle osseuse, et la pneumonite peut augmenter avec
âge. Voir et .

Toxicité pour le système organique

Gastro-intestinal

En cas de vomissement, de diarrhée ou de stomatite, ce qui peut
déshydratation, le méthotrexate doit être interrompu jusqu’à la guérison.
se produit. Le méthotrexate doit être utilisé avec une extrême prudence en présence de
maladie ou.

Hématologique

Le méthotrexate peut supprimer et causer,
,, et / ou
thrombocytopénie. Chez les patients présentant une déficience préexistante,
le médicament doit être utilisé avec prudence, voire pas du tout. Dans des essais cliniques contrôlés
Dans la polyarthrite rhumatoïde (n = 128), une leucopénie (<3000 / mm³) a été observée chez 2
thrombocytopénie (plaquettes <100 000 / mm³) chez 6 patients, et
pancytopénie chez 2 patients.

Dans le psoriasis et la polyarthrite rhumatoïde, le méthotrexate
doit être arrêté immédiatement si la numération globulaire baisse considérablement.
Dans le traitement des maladies, le méthotrexate ne doit être poursuivi que
si l’avantage potentiel justifie le risque de myélosuppression grave. Les patients
avec de la fièvre et profonde doit être évalué immédiatement et
nécessitent généralement une thérapie à large spectre.

Hépatique

Le méthotrexate a le potentiel d’aigus (élévation du
transaminases) et hépatotoxicité chronique (fibrose et cirrhose). Chronique
la toxicité est potentiellement fatale; généralement survenu après une utilisation prolongée (généralement
deux ans ou plus) et après une dose totale d’au moins 1,5 grammes. En études en
patients atteints de psoriasis, l’hépatotoxicité semblait être fonction du
dose cumulée et semble avoir été renforcée par,
et l’âge avancé. Un taux d’incidence précis n’a pas été déterminé; Le taux
de progression et de réversibilité des lésions n’est pas connue. Une prudence particulière est
indiqué en présence d’une atteinte hépatique préexistante ou d’une insuffisance hépatique
une fonction.

Dans le psoriasis, des tests de la fonction hépatique, y compris l’albumine sérique,
doivent être effectués périodiquement avant l’administration, mais sont souvent normaux dans
face de la fibrose en développement ou de la cirrhose. Ces lésions peuvent être détectables seulement
par biopsie. La recommandation habituelle est d’obtenir un (1)
préthérapie ou peu de temps après le début du traitement (2 à 4 mois), 2) un total
dose cumulée de 1,5 grammes, et 3) après chaque 1,0 à 1,5 grammes supplémentaire.
Une fibrose modérée ou une cirrhose entraîne normalement l’arrêt de la
drogue; La fibrose légère suggère normalement une biopsie à refaire 6 mois plus tard. Plus doux
résultats histologiques tels que le changement graisseux et l’inflammation porte de bas grade sont
préthérapie relativement courante. Bien que ces légers changements ne soient généralement pas un problème.
raison d’éviter ou d’interrompre le traitement par le méthotrexate, le médicament doit être utilisé
Avec précaution.

Dans la polyarthrite rhumatoïde, l’âge de première utilisation du méthotrexate
et la durée du traitement ont été signalés comme facteurs de risque d’hépatotoxicité;
d’autres facteurs de risque, similaires à ceux observés dans le psoriasis, peuvent être présents dans
polyarthrite rhumatoïde mais n’a pas été confirmée à ce jour. Persistant
des anomalies dans les tests de la fonction hépatique peuvent précéder l’apparition d’une fibrose ou
cirrhose dans cette population. Il existe une expérience déclarée combinée dans 217
les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde avec des biopsies du foie à la fois avant et pendant
traitement (après une dose cumulée d’au moins 1,5 g) et chez 714 patients atteints de
une biopsie seulement pendant le traitement. Il y a 64 (7%) cas de fibrose et 1
(0,1%) cas de cirrhose. Sur les 64 cas de fibrose, 60 ont été jugés bénins. le
la coloration à la réticuline est plus sensible aux fibroses précoces et son utilisation peut augmenter
ces chiffres. On ignore si une utilisation encore plus longue augmentera ces risques.

Les tests de la fonction hépatique doivent être effectués au départ et
à des intervalles de 4 à 8 semaines chez les patients recevant du méthotrexate pour des maladies rhumatoïdes
arthrite. Une biopsie du foie avant traitement doit être réalisée chez les patients ayant des antécédents
de consommation excessive d’alcool, fonction hépatique basale toujours anormale
valeurs de test ou infection chronique ou C. Pendant le traitement, biopsie du foie
doit être pratiqué en cas d’anomalies persistantes du test de la fonction hépatique
ou il y a une diminution de l’albumine sérique au-dessous de (dans le réglage
polyarthrite rhumatoïde bien contrôlée).

Si les résultats d’une biopsie du foie montrent de légers changements
(Grades Roenigk I, II, IIIa), le méthotrexate peut être poursuivi et le patient
surveillé selon les recommandations énumérées ci-dessus. Le méthotrexate devrait être arrêté
chez tout patient présentant des tests de fonction hépatique anormalement persistants et
refuse la biopsie du foie ou chez tout patient dont la biopsie du foie montre une
changements sévères (grade IIIb ou IV de Roenigk).

Infection ou États immunologiques

Le méthotrexate doit être utilisé avec une extrême prudence dans
en présence d’une infection active et est généralement contre-indiqué chez les patients atteints
preuve manifeste ou de laboratoire de syndromes. peut être
inefficace lorsqu’il est administré pendant le traitement par le méthotrexate. Immunisation avec vivant
le virus n’est généralement pas recommandé. Il y a eu des rapports de
infections après vaccination chez les patients
recevant un traitement au méthotrexate.

Une hypogammaglobulinémie a rarement été rapportée.

Infections opportunistes potentiellement mortelles, en particulier
carinii, peut survenir avec un traitement au méthotrexate. Quand un patient se présente
avec des symptômes pulmonaires, la possibilité d’une pneumonie
devrait être considéré.

Pulmonaire

Symptômes pulmonaires (notamment toux sèche non productive)
ou une pneumopathie non spécifique survenue pendant le traitement par méthotrexate peut être
indicative d’un potentiel dangereux et nécessitent l’interruption de
traitement et investigation minutieuse. Bien que variable cliniquement, le type
patient souffrant d’une maladie pulmonaire provoquée par le méthotrexate se présente avec fièvre, toux,
, et une radiographie thoracique; infection (y compris
pneumonie) doit être exclue. Cette lésion peut survenir à toutes les doses.

Rénal

Le méthotrexate peut provoquer des lésions rénales pouvant entraîner
. La néphrotoxicité est due principalement à la précipitation de
méthotrexate et 7-hydroxyméthotrexate dans le. Une attention particulière à
fonction rénale, y compris l’hydratation adéquate, l’alcalinisation de l’urine et
la mesure des taux sériques de méthotrexate et de créatinine est sûre
administration.

Peau

Réactions graves, parfois mortelles,
incluant nécrolyse toxique, syndrome de Stevens-Johnson, exfoliative
, peau et ont été rapportés chez des enfants
et les adultes, quelques jours après une administration par voie orale, intraveineuse ou intrathécale
administration de méthotrexate. Des réactions ont été notées après une ou plusieurs
méthotrexate à faible, moyenne ou forte dose chez les patients atteints de néoplasie ou de
maladies non néoplasiques.

Autres précautions

Le méthotrexate doit être utilisé avec une extrême prudence dans
présence de débilité.

Le méthotrexate sort lentement des compartiments du troisième espace
(par exemple, des épanchements ou). Cela se traduit par un terminal prolongé
demi-vie plasmatique et toxicité inattendue. Chez les patients avec un troisième espace significatif
accumulations, il est conseillé d’évacuer le fluide avant traitement et de
surveiller les taux plasmatiques de méthotrexate.

Les lésions de psoriasis peuvent être aggravées par des lésions concomitantes.
Exposition à . la dermatite et les coups de soleil peuvent être
«Rappelé» par l’utilisation de méthotrexate.