Liraglutide (Victoza) : Effets secondaires, interactions, mise en garde, dosage et utilisations

Liraglutide (Victoza) : Effets secondaires, interactions, mise en garde, dosage et utilisations
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PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

Le liraglutide est un récepteur acylé du type humain-1 (GLP-1) présentant une homologie de séquence de 97% avec le GLP-1 humain (7-37). GLP-1 (7-37) représente moins de 20% du GLP-1 endogène total en circulation. Comme le GLP-1 (7-37), le liraglutide active le récepteur GLP-1, un récepteur de surface cellulaire lié à la membrane, couplé à l’adénylyl cyclase par la protéine G stimulatrice, Gs, dans les cellules bêta pancréatiques. Le liraglutide augmente l’AMP cyclique intracellulaire (AMPc), entraînant sa libération en présence de concentrations élevées de glucose. Cette sécrétion d’insuline diminue au fur et à mesure que
les concentrations diminuent et s’approchent de l’euglycémie. Le liraglutide diminue également la sécrétion de glucagon de manière dépendante du glucose. Le mécanisme d’abaissement de la glycémie implique également un retard de la vidange.

Le GLP-1 (7-37) a une demi-vie de 1,5 à 2 minutes en raison de la dégradation par les enzymes endogènes, le dipeptidyl IV (DPP-IV) et des endopeptidases neutres (). Contrairement au GLP-1 natif, le liraglutide est stable contre la dégradation métabolique par les deux peptidases et sa demi-vie plasmatique est de 13 heures après l’administration sous-cutanée. Le profil pharmacocinétique du liraglutide, qui le rend approprié pour une administration une fois par jour, résulte d’une auto-association qui retarde l’absorption, de la liaison aux protéines plasmatiques et de la stabilité contre la dégradation métabolique par la DPP-IV et la NEP.

Pharmacodynamique

Le profil pharmacodynamique de VICTOZA est conforme à son profil pharmacocinétique observé après une administration sous-cutanée unique, VICTOZA ayant abaissé le jeûne, la préméal et la glycémie tout au long de la journée (voir Pharmacocinétique).

La glycémie à jeun et postprandiale a été mesurée avant et jusqu’à 5 heures après un repas normalisé après le traitement, jusqu’à l’état d’équilibre, avec VICTOZA à 0,6, 1,2 et 1,8 mg ou un placebo. Par rapport au placebo, la glycémie postprandiale AUC0-300min était inférieure de 35% après VICTOZA à 1,2 mg et de 38% après VICTOZA à 1,8 mg.

Sécrétion d’insuline dépendante du glucose

L’effet d’une dose unique de VICTOZA de 7,5 µg / kg (~ 0,7 mg) sur les taux de sécrétion d’insuline (ISR) a été étudié chez 10 patients avec une perfusion graduée de glucose. Chez ces patients, en moyenne, la réponse ISR a été augmentée de manière dépendante du glucose (Figure 2).

 

 

Figure 2: Taux moyen de sécrétion d’insuline (ISR) versus concentration de glucose après administration d’une dose unique
VICTOZA 7,5 µg / kg (~ 0,7 mg) ou un placebo chez les patients atteints de diabète de type 2 (N = 10) pendant
Infusion de glucose graduée

Sécrétion de glucagon

VICTOZA a abaissé la glycémie en stimulant la sécrétion d’insuline et en diminuant la sécrétion de glucagon. Une dose unique de VICTOZA à 7,5 µg / kg (~ 0,7 mg) n’a pas altéré la réponse du glucagon à de faibles concentrations de glucose.

Vidange gastrique

VICTOZA provoque un retard de la vidange gastrique, ce qui réduit le taux d’apparition de la glycémie postprandiale dans le.

Électrophysiologie cardiaque (QTc)

L’effet de VICTOZA sur la repolarisation cardiaque a été testé dans une étude QTc. VICTOZA à des concentrations stables avec des doses quotidiennes allant jusqu’à 1,8 mg n’a pas provoqué d’allongement de l’intervalle QTc.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration sous-cutanée, les concentrations maximales de liraglutide sont atteintes 8 à 12 heures après l’administration. Les expositions maximales moyennes (Cmax) et totales (AUC) du liraglutide étaient respectivement de 35 ng / mL et 960 ng • h / mL pour une dose unique sous-cutanée de 0,6 mg. Après l’administration de doses uniques sous-cutanées, la Cmax et l’ASC du liraglutide ont augmenté proportionnellement sur la plage de doses thérapeutiques allant de 0,6 mg à 1,8 mg. À 1,8 mg de VICTOZA, la concentration moyenne de liraglutide à l’état d’équilibre sur 24 heures était d’environ 128 ng / mL. L’ASC0-était équivalente entre le haut du bras et l’abdomen et entre le haut du bras et la cuisse. L’ASC0-de la cuisse était 22% moins élevée que celle de l’abdomen. Cependant, les expositions au liraglutide ont été considérées comme comparables entre ces trois sites d’injection sous-cutanée. La biodisponibilité absolue du liraglutide après administration sous-cutanée est d’environ 55%.

Distribution

Le volume de distribution apparent moyen après l’administration sous-cutanée de VICTOZA
0,6 mg, soit environ 13 L. Le volume de distribution moyen après l’administration intraveineuse de VICTOZA est de 0,07 L / kg. Le liraglutide est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 98%).

Métabolisme

Au cours des premières 24 heures suivant l’administration d’un seul (3H) -liraglutide à des sujets en bonne santé, le composant plasmatique principal était le liraglutide intact. Le liraglutide est métabolisé de manière endogène de la même manière que les grosses protéines sans qu’un organe spécifique soit la principale voie d’élimination.

Élimination

Après un (3H) -liraglutide, le liraglutide intact n’a pas été détecté dans l’urine ni dans les fèces. Seule une petite partie de la radioactivité administrée a été excrétée sous forme de métabolites liés au liraglutide dans l’urine ou les matières fécales (6% et 5%, respectivement). La majeure partie de la radioactivité de l’urine et des fèces a été excrétée au cours des 6 à 8 premiers jours. La clairance apparente moyenne après l’administration sous-cutanée d’une dose unique de liraglutide est d’environ 1,2 L / h avec une demi-vie d’élimination d’environ 13 heures, ce qui rend VICTOZA adapté à une administration une fois par jour.

Populations Spécifiques

Les personnes âgées

L’âge n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de VICTOZA d’après une étude pharmacocinétique chez des sujets âgés en bonne santé (65 à 83 ans) et des analyses pharmacocinétiques de population effectuées chez des patients âgés de 18 à 80 ans (voir).

Le sexe

D’après les résultats des analyses pharmacocinétiques de population, la clairance de VICTOZA ajustée en fonction du poids est 25% plus faible chez les femmes que chez les hommes. D’après les données de réponse à l’exposition, aucun ajustement de la dose n’est nécessaire en fonction du sexe.

Race et ethnicité

La race et l’origine ethnique n’ont eu aucun effet sur la pharmacocinétique de VICTOZA d’après les résultats d’analyses pharmacocinétiques de population incluant des sujets de race blanche, noirs, asiatiques et hispaniques / non hispaniques.

Poids

Le poids corporel affecte de manière significative la pharmacocinétique de VICTOZA d’après les résultats d’analyses pharmacocinétiques de population. L’exposition au liraglutide diminue avec l’augmentation du poids corporel initial. Cependant, les doses quotidiennes de 1,2 mg et de 1,8 mg de VICTOZA ont fourni une exposition systémique adéquate sur la plage de poids corporel comprise entre 40 et 160 kg évaluée lors des essais cliniques. Le liraglutide n’a pas été étudié chez les patients pesant plus de 160 kg.

Pédiatrique

VICTOZA n’a pas été étudié chez les enfants (voir).

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de VICTOZA en dose unique a été évaluée chez des sujets présentant une insuffisance rénale à divers degrés. Les sujets présentant une insuffisance rénale légère (clairance estimée de la créatinine comprise entre 50 et 80 mL / min) et grave (insuffisance rénale estimée de la créatinine <30 mL / min) ont été inclus dans l’essai. Par rapport aux sujets en bonne santé, l’ASC du liraglutide dans les cas d’insuffisance rénale légère, modérée et grave et d’insuffisance rénale au stade terminal était en moyenne inférieure de 35%, 19%, 29% et 30% (voir).

Affaiblissement hépatique

La pharmacocinétique de VICTOZA en dose unique a été évaluée chez des sujets présentant une insuffisance hépatique à divers degrés. Les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5-6) à sévère (score de Child-Pugh> 9) ont été inclus dans l’essai. Par rapport aux sujets en bonne santé, l’ASC du liraglutide chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou grave était inférieure de 11%, 14% et 42% en moyenne, respectivement (voir).

Interactions médicamenteuses

Évaluation in vitro des interactions médicamenteuses

VICTOZA a un faible potentiel d’interactions médicamenteuses pharmacocinétiques en rapport avec la liaison du cytochrome P450 (CYP) et des protéines plasmatiques.

Évaluation in vivo des interactions médicamenteuses

Les études d’interaction médicamenteuse ont été réalisées à l’état d’équilibre avec 1,8 mg / jour de VICTOZA. Avant l’administration d’un traitement concomitant, les sujets ont subi une augmentation de la dose hebdomadaire de 0,6 mg pour atteindre la dose maximale de 1,8 mg / jour. L’administration des médicaments en interaction a été programmée de manière à ce que la Cmax de VICTOZA (8 à 12 h) coïncide avec le pic d’absorption des médicaments co-administrés.

Digoxine

Une dose unique de 1 mg a été administrée 7 heures après la dose de VICTOZA à l’état d’équilibre. L’administration concomitante de VICTOZA a entraîné une réduction de 16% de l’ASC de la digoxine; La Cmax a diminué de 31%. Le délai médian de digoxine jusqu’à la concentration maximale (Tmax) a été retardé de 1 heure à 1 heure et demie.

Lisinopril

Une dose unique de 20 mg a été administrée 5 minutes après la dose de VICTOZA à l’état d’équilibre. La co-administration avec VICTOZA a entraîné une réduction de 15% de l’ASC du lisinopril; La Cmax a diminué de 27%. Le Tmax médian du lisinopril a été retardé de 6 à 8 h avec VICTOZA.

L’atorvastatine

VICTOZA n’a pas modifié l’exposition globale (ASC) après l’administration d’une dose unique d’atorvastatine à 40 mg, administrée 5 heures après la dose de VICTOZA à l’état d’équilibre. La Cmax de l’atorvastatine a été réduite de 38% et la tmax médiane a été retardée de 1 h à 3 h avec VICTOZA.

Acétaminophène

VICTOZA n’a pas modifié l’exposition globale (ASC) après l’administration d’une dose unique d’acétaminophène à 1 000 mg, administrée 8 heures après la dose de VICTOZA à l’état d’équilibre. La Cmax d’acétaminophène a été réduite de 31% et la tmax médiane a été retardée jusqu’à 15 minutes.

Griséofulvine

VICTOZA n’a pas modifié l’exposition globale (AUC) après l’administration concomitante d’une dose unique de griséofulvine 500 mg et de VICTOZA à l’état d’équilibre. La Cmax de griséofulvine a augmenté de 37%, tandis que la Tmax médiane n’a pas changé.

Contraceptifs oraux

Une seule dose d’une combinaison de contraceptifs oraux contenant 0,03 mg d’éthinylestradiol et 0,15 mg a été administrée au cours de la consommation et 7 heures après la dose de VICTOZA à l’état d’équilibre. VICTOZA a diminué la Cmax de l’éthinylestradiol et du lévonorgestrel de 12% et 13%, respectivement. VICTOZA n’a eu aucun effet sur l’exposition globale (ASC) de l’éthinylestradiol. VICTOZA a augmenté l’ASC0-∞ de lévonorgestrel de 18%. VICTOZA a retardé le tmax de l’éthinylestradiol et du lévonorgestrel d’une heure et demie.

Insuline Detemir

Aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée entre VICTOZA et l’insuline détémir lors d’injections sous-cutanées distinctes d’insuline détémir à 0,5 unité / kg (à dose unique) et de VICTOZA à 1,8 mg (à l’état d’équilibre) chez les patients atteints de type 2.

Etudes cliniques

Essais De Contrôle Glycémique Chez Des Adultes Atteints De Diabète De Type 2

Dans les essais de contrôle glycémique, VICTOZA a été étudié en monothérapie et en association avec un ou deux médicaments antidiabétiques oraux ou avec de l’insuline basale. VICTOZA a également été étudié dans le cadre d’un essai sur les résultats (essai LEADER).

Dans chacun des essais comparatifs avec placebo, le traitement par VICTOZA a entraîné des améliorations cliniquement et statistiquement significatives du 1c et glycémie plasmatique à jeun (FPG) par rapport au placebo.

Tous les patients traités par VICTOZA ont débuté à 0,6 mg / jour. La dose a été augmentée toutes les semaines de 0,6 mg pour atteindre 1,2 mg ou 1,8 mg chez les patients randomisés à ces doses plus élevées. VICTOZA à 0,6 mg n’est pas efficace pour le contrôle de la glycémie et doit être utilisé uniquement comme dose initiale pour réduire l’intolérance (voir).

Monothérapie

Dans cet essai de 52 semaines, 746 patients ont été randomisés pour recevoir 1,2 mg de VICTOZA, 1,8 mg de VICTOZA ou 8 mg. Les patients randomisés pour recevoir le glimépiride ont été initialement traités avec 2 mg par jour pendant deux semaines, augmentant à 4 mg par jour pendant deux semaines supplémentaires, puis augmentant à 8 mg par jour. Le traitement par VICTOZA à 1,8 mg et à 1,2 mg a entraîné une réduction statistiquement significative de l’HbA1c comparativement au glimépiride (tableau 3). Le pourcentage de patients qui ont arrêté le traitement pour cause d’inefficacité
le traitement était de 3,6% dans le groupe traité par VICTOZA à 1,8 mg, de 6,0% dans le groupe traité par VICTOZA à 1,2 mg et de 10,1% dans le groupe traité par le glimépiride.

L’âge moyen des participants était de 53 ans et la durée moyenne du diabète était de 5 ans. Les participants étaient 49,7% d’hommes, 77,5% de blancs, 12,6% de noirs ou 35,0% d’appartenance ethnique hispanique. La moyenne était de 33,1 kg / m2.

Tableau 3: Résultats d’un essai en monothérapie de 52 semainesune

 

VICTOZA 1,8 mg VICTOZA 1,2 mg Glimépiride 8 mg
Population en intention de traiter (N) 246 251 248
HbA1c (%) (Signifier)
De base 8.2 8.2 8.2
Changement du niveau de référence (moyenne ajustée) b -1.1 -0,8 -0,5
Différence avec le glimépiride (moyenne ajustée) b -0,6 ** -0,3 *
Intervalle de confiance de 95% (-0,8, -0,4) (-0,5, -0,1)
Pourcentage de patients obtenant un A1c <7% 51 43 28
Glucose plasmatique à jeun (mg / dL) (moyenne)
De base 172 168 172
Changement du niveau de référence (moyenne ajustée) b -26 -15 -5
Différence avec le glimépiride (moyenne ajustée) b -20 ** -dix*
Intervalle de confiance de 95% (-29, -12) (-19, -1)
Poids corporel (kg) (moyenne)
De base 92,6 92,1 93,3
Changement du niveau de référence (moyenne ajustée) b -2,5 -2,1
Différence avec le glimépiride (moyenne ajustée) b -3,6 ** -3,2 **
Intervalle de confiance de 95% (-4,3, -2,9) (-3,9, -2,5)
unePopulation en intention de traiter en utilisant la dernière observation de l’étude
bMoyenne des moindres carrés ajustée pour la valeur de base
* valeur p <0,05
** valeur p <0,0001

 

 

Figure 3: HbA moyenne1c pour les patients ayant terminé l’essai de 52 semaines et pour les données de la dernière observation reportée (LOCF, intention de traiter) à la semaine 52 (monothérapie)

Thérapie combinée

Add-on à la metformine

Au cours de cet essai de 26 semaines, 1091 patients ont été randomisés pour recevoir 0 mg de VICTOZA, 1,2 mg de VICTOZA, 1,8 mg de VICTOZA, un placebo ou 4 mg de glimépiride (la moitié de la dose maximale approuvée aux États-Unis), le tout sous forme de complément. à . s’est produite après une période de rodage de six semaines comprenant une période initiale de titration forcée de metformine de trois semaines suivie d’une période d’entretien de trois semaines supplémentaires. Au cours de la période de titration, les doses de metformine ont été augmentées jusqu’à 2 000 mg / jour. Le traitement par VICTOZA à 1,2 mg et à 1,8 mg en association à la metformine a entraîné une HbA moyenne significative1c par rapport au placebo à la metformine et a entraîné une HbA moyenne similaire.1c réduction relative par rapport au glimépiride 4 mg ajouté à la metformine (tableau 4). Le pourcentage de patients ayant arrêté le traitement en raison d’un traitement inefficace était de 5,4% dans le groupe de traitement VICTOZA 1,8 mg + metformine, de 3,3% dans le groupe de traitement VICTOZA 1,2 mg + metformine, de 23,8% dans le groupe de traitement placebo + métformine et de 3,7% dans le groupe de traitement. groupe traité par glimépiride + metformine.

L’âge moyen des participants était de 57 ans et la durée moyenne du diabète était de 7 ans. Les participants comprenaient 58,2% d’hommes, 87,1% de Blancs et 2,4% de Noirs ou d’Afro-Américains. L’IMC moyen était de 31,0 kg / m2.

Tableau 4 Résultats d’un essai de 26 semaines de VICTOZA en tant que complément à la metformineune

 

VICTOZA 1,8 mg + metformine VICTOZA 1,2 mg + metformine Placebo + metformine Glimépiride 4 mg + Metformine
Population en intention de traiter (N) 242 240 121 242
HbA1c (%) (Signifier)
De base 8.4 8.3 8.4 8.4
Changement du niveau de référence (moyenne ajustée) b -1.0 -1.0 +0,1 -1.0
Différence avec le groupe placebo + metformine (moyenne ajustée) b -1,1 ** -1,1 **
Intervalle de confiance de 95% (-1,3, -0,9) (-1,3, -0,9)
Différence entre le glimépiride et le groupe metformine (moyenne ajustée) b 0.0 0.0
Intervalle de confiance de 95% (-0,2, 0,2) (-0,2, 0,2)
Pourcentage de patients obtenant un A1c <7% 42 35 11 36
Glucose plasmatique à jeun (mg / dL) (moyenne)
De base 181 179 182 180
Changement du niveau de référence (moyenne ajustée) b -30 -30 +7 -24
Différence avec le groupe placebo + metformine (moyenne ajustée) b -38 ** -37 **
Intervalle de confiance de 95% (-48, -27) (-47, -26)
Différence entre le glimépiride et le groupe metformine (moyenne ajustée) b -7 -6
Intervalle de confiance de 95% (-16, 2) (-15, 3)
Poids corporel (kg) (moyenne)
De base 88,0 88,5 91.0 89,0
Changement du niveau de référence (moyenne ajustée) b -2,8 -2,6 -1,5 +1.0
Différence avec le groupe placebo + metformine (moyenne ajustée) b -1,3 * -1,1 *
Intervalle de confiance de 95% (-2,2, -0,4) (-2,0, -0,2)
Différence entre le glimépiride et le groupe metformine (moyenne ajustée) b -3,8 ** -3,5 **
Intervalle de confiance de 95% (-4,5, -3,0) (-4,3, -2,8)
unePopulation en intention de traiter en utilisant la dernière observation de l’étude
bMoyenne des moindres carrés ajustée pour la valeur de base
Pour le glimépiride, la moitié de la dose maximale approuvée aux États-Unis.
* valeur p <0,05
** valeur p <0,0001

 

VICTOZA comparé à la sitagliptine, tous deux associés à la metformine

Au cours de ces 26 semaines, 665 patients sur fond de metformine ≥ 1500 mg par jour ont été randomisés pour recevoir 1,2 mg de VICTOZA une fois par jour, 1,8 mg de VICTOZA une fois par jour ou 100 mg une fois par jour, le tout conformément à l’étiquetage approuvé. Les patients devaient poursuivre leur traitement actuel par la metformine à un niveau de dose et à une fréquence de dosage stables avant l’essai.

L’âge moyen des participants était de 56 ans et la durée moyenne du diabète était de 6 ans. Les participants étaient 52,9% d’hommes, 86,6% de Blancs, 7,2% de Noirs ou afro-américains et 16,2% d’appartenance ethnique hispanique. L’IMC moyen était de 32,8 kg / m2.

Le critère d’évaluation principal était le changement de l’HbA1c de la base à la semaine 26. Le traitement par VICTOZA à 1,2 mg et VICTOZA à 1,8 mg a entraîné une réduction statistiquement significative de l’HbA1c par rapport à la sitagliptine 100 mg (tableau 5). Le pourcentage de patients ayant arrêté le traitement en raison d’un traitement inefficace était de 3,1% dans le groupe VICTOZA à 1,2 mg, 0,5% dans le groupe traité par VICTOZA à 1,8 mg et 4,1% dans le groupe traité à la sitagliptine à 100 mg. Sur un poids corporel moyen de base de 94 kg, il y avait une réduction moyenne de 2,7 kg pour VICTOZA 1,2 mg, 3,3 kg pour VICTOZA 1,8 mg et 0,8 kg pour la sitagliptine 100 mg.

Tableau 5 Résultats d’un essai ouvert de 26 semaines de VICTOZA comparé à la sitagliptine (tous deux associés à la metformine)une

 

VICTOZA 1,8 mg + metformine VICTOZA 1,2 mg + metformine Sitagliptine 100 mg + metformine
Population en intention de traiter (N) 218 221 219
HbA1c (%) (Signifier)
De base 8.4 8.4 8.5
Changement du niveau de référence (moyenne ajustée) -1,5 -1,2 -0,9
Différence avec le bras de la sitagliptine (moyenne ajustée) b -0,6 ** -0,3 **
Intervalle de confiance de 95% (-0,8, -0,4) (-0,5, -0,2)
Pourcentage de patients obtenant un A1c <7% 56 44 22
Glucose plasmatique à jeun (mg / dL) (moyenne)
De base 179 182 180
Changement du niveau de référence (moyenne ajustée) -39 -34 -15
Différence avec le bras de la sitagliptine (moyenne ajustée) b -24 ** -19 **
Intervalle de confiance de 95% (-31, -16) (-26, -12)
unePopulation en intention de traiter en utilisant la dernière observation de l’étude
bMoyenne des moindres carrés ajustée pour la valeur de base
** valeur p <0,0001

 

 

Figure 4: HbA moyenne1c pour les patients ayant terminé l’essai de 26 semaines et les données de la dernière observation reportée (LOCF, intention de traiter) à la 26e semaine

Traitement d’association avec la metformine et l’insuline

Cet essai ouvert de 26 semaines a inclus 988 patients présentant un contrôle glycémique inadéquat (HbA1c 7 à 10%) sous metformine (≥ 1500 mg / jour) seul ou avec un contrôle glycémique insuffisant (HbA1c 7 à 8,5%) de metformine (≥ 1500 mg / jour) et a. Les patients sous metformine et une sulfonylurée ont arrêté la sulfonylurée, puis tous les patients sont entrés dans une période de rodage de 12 semaines au cours de laquelle ils ont reçu un traitement d’appoint avec VICTOZA, titré à 1,8 mg une fois par jour. À la fin de la période de rodage, 498 patients (50%) ont atteint un taux d’HbA1c <7% avec VICTOZA à raison de 1,8 mg et de metformine et la poursuite du traitement dans un groupe d’observation non randomisé. 167 autres patients (17%) se sont retirés de l’essai au cours de la période de rodage, environ la moitié d’entre eux le faisant en raison d’effets indésirables gastro-intestinaux (voir). Les 323 patients restants avec HbA1c ≥7% (33% de ceux qui sont entrés dans la période de rodage) ont été randomisés pour recevoir une insuline détémir administrée une fois par jour le soir comme traitement d’appoint (N = 162) ou un traitement prolongé sous VICTOZA 1,8. mg et metformine (N = 161). La dose initiale d’insuline détémir était de 10 unités / jour et la dose moyenne à la fin de la période randomisée de 26 semaines était de 39 unités / jour. Au cours des 26 semaines de traitement randomisé, le pourcentage de patients ayant arrêté le traitement inefficace était de 11,2% dans le groupe randomisé pour poursuivre le traitement par VICTOZA à 1,8 mg et par la metformine et 1,2% dans le groupe randomisé en traitement additionnel à l’insuline detemir.

L’âge moyen des participants était de 57 ans et la durée moyenne du diabète était de 8 ans. Les participants étaient 55,7% d’hommes, 91,3% de Blancs, 5,6% de Noirs ou afro-américains et 12,5% d’ethnie hispanique. L’IMC moyen était de 34,0 kg / m2.

Le traitement avec l’insuline detemir en complément de 1,8 mg de VICTOZA + metformine a entraîné une réduction statistiquement significative de l’HbA1c et la glycémie à jeun par rapport au traitement ininterrompu et continu avec VICTOZA
1,8 mg + metformine seule (tableau 6). À partir d’un poids corporel moyen de base de 96 kg après la randomisation, on a observé une réduction moyenne de 0,3 kg chez les patients recevant un traitement d’appoint à l’insuline détémir, par rapport à une réduction moyenne de 1,1 kg chez les patients ayant poursuivi le traitement inchangé avec VICTOZA 1,8. mg + metformine seule.

Tableau 6: Résultats d’un essai ouvert de 26 semaines d’insuline détémir en complément de VICTOZA + metformine par rapport à la poursuite du traitement par VICTOZA + metformine seul chez des patients ne présentant pas d’HbA1c <7% après 12 semaines de metformine et de VICTOZAune

 

Insuline détémir + VICTOZA + Metformine VICTOZA + Metformine
Population en intention de traiter (N) 162 157
HbA1c (%) (Signifier)
Niveau de référence (semaine 0) 7.6 7.6
Changement du niveau de référence (moyenne ajustée) -0,5 0
Différence avec le groupe VICTOZA + metformine (valeur moyenne de la LS) b -0,5 **
Intervalle de confiance de 95% (-0,7, -0,4)
Pourcentage de patients obtenant un A1c <7% 43 17
Glucose plasmatique à jeun (mg / dL) (moyenne)
Niveau de référence (semaine 0) 166 159
Changement du niveau de référence (moyenne ajustée) -39 -7
Différence avec le groupe VICTOZA + metformine (valeur moyenne de la LS) b -31 **
Intervalle de confiance de 95% (-39, -23)
unePopulation en intention de traiter en utilisant la dernière observation de l’étude
bMoyenne des moindres carrés ajustée pour la valeur de base
** valeur p <0,0001

 

Ajout à la sulfonylurée

Au cours de cet essai de 26 semaines, 1041 patients ont été randomisés pour recevoir 0 mg de VICTOZA, 1,2 mg de VICTOZA, 1,8 mg de VICTOZA, un placebo ou 4 mg de rosiglitazone (la moitié de la dose maximale approuvée aux États-Unis), le tout sous forme de supplément. à glimépiride. La randomisation est survenue après une période de rodage de 4 semaines comprenant une période de titration initiale de 2 semaines de glimépiride forcé suivie d’une période de maintien de 2 semaines supplémentaires. Pendant la période de titration, les doses de glimépiride ont été augmentées à 4 mg / jour. Les doses de glimépiride pourraient être réduites (à la discrétion de l’investigateur) de 4 mg / jour à 3 mg / jour ou de 2 mg / jour (minimum) après la randomisation, en cas d’événement indésirable inacceptable ou autre.

L’âge moyen des participants était de 56 ans et la durée moyenne du diabète était de 8 ans. Les participants étaient 49,4% d’hommes, 64,4% de blancs et 2,8% de noirs ou afro-américains. L’IMC moyen était de 29,9 kg / m2.

Le traitement avec VICTOZA à 1,2 mg et à 1,8 mg en association avec le glimépiride a entraîné une réduction statistiquement significative de l’HbA moyenne1c comparé au placebo au glimépiride (Tableau 7). Le pourcentage de patients ayant interrompu leur traitement en raison d’un traitement inefficace était de 3,0% dans le groupe de traitement VICTOZA 1,8 mg + glimépiride, de 3,5% dans le groupe de traitement VICTOZA 1,2 mg + glimépiride, de 17,5% dans le groupe placebo + glimépiride et de 6,9% dans le groupe traité par VICTOZA. traitement par la rosiglitazone + glimépiride.

Tableau 7: Résultats d’un essai de 26 semaines de VICTOZA en tant que complément à la sulfonyluréeune

 

VICTOZA 1,8 mg + Glimépiride VICTOZA 1,2 mg + Glimépiride Placebo + glimépiride Rosiglitazone 4 mg + Glimepiride
Population en intention de traiter (N) 234 228 114 231
HbA1c (%) (Signifier)
De base 8.5 8.5 8.4 8.4
Changement du niveau de référence (moyenne ajustée) b -1.1 -1.1 +0,2 -0,4
Différence entre le groupe placebo + glimépiride (moyenne ajustée) b -1,4 ** -1,3 **
Intervalle de confiance de 95% (-1,6, -1,1) (-1,5, -1,1)
Pourcentage de patients obtenant un A1c <7% 42 35 7 22
Glucose plasmatique à jeun (mg / dL) (moyenne)
De base 174 177 171 179
Changement du niveau de référence (moyenne ajustée) b -29 -28 +18 -16
Différence entre le groupe placebo + glimépiride (moyenne ajustée) b -47 ** -46 **
Intervalle de confiance de 95% (-58, -35) (-58, -35)
Poids corporel (kg) (moyenne)
De base 83,0 80,0 81,9 80,6
Changement du niveau de référence (moyenne ajustée) b -0,2 +0,3 -0,1 +2,1
Différence entre le groupe placebo + glimépiride (moyenne ajustée) b -0,1 0.4
Intervalle de confiance de 95% (-0,9, 0,6) (-0,4, 1,2)
unePopulation en intention de traiter en utilisant la dernière observation de l’étude
bMoyenne des moindres carrés ajustée pour la valeur de base
Pour la rosiglitazone, la moitié de la dose maximale approuvée aux États-Unis.
** valeur p <0,0001

 

Ajout à la metformine et à la sulfonylurée

Au cours de cet essai de 26 semaines, 581 patients ont été randomisés pour recevoir 1,8 mg de VICTOZA, un placebo ou de l’insuline glargine, en association avec la metformine et le glimépiride. La randomisation a eu lieu après une période de rodage de six semaines comprenant une période de titration forcée de metformine et de glimépiride de trois semaines, suivie d’une période d’entretien de trois semaines supplémentaires. Pendant la période de titration, les doses de metformine et de glimépiride devaient être augmentées jusqu’à 2000 mg / jour et 4 mg / jour, respectivement. Après la randomisation, les patients randomisés selon VICTOZA à 1,8 mg ont subi une période de titration de 2 semaines avec VICTOZA. Au cours de l’essai, les doses de VICTOZA et de metformine ont été fixées, bien que les doses de glimépiride et d’insuline glargine puissent être ajustées. Les patients ont titré la glargine deux fois par semaine pendant les 8 premières semaines de traitement sur la base de la glycémie plasmatique à jeun mesurée par eux-mêmes le jour de la titration. Après la semaine 8, la fréquence du titrage de l’insuline glargine était laissée à la discrétion de l’investigateur mais, au minimum, la dose de glargine devait être modifiée, si nécessaire, aux semaines 12 et 18 ans. Seulement 20% des patients traités par la glargine atteint le pré-spécifié
glucose plasmatique cible à jeun ≤100 mg / dL. Par conséquent, le titrage optimal de la dose d’insuline glargine n’a pas été atteint chez la plupart des patients.

L’âge moyen des participants était de 58 ans et la durée moyenne du diabète était de 9 ans. Les participants étaient 56,5% d’hommes, 75,0% de blancs et 3,6% de noirs ou afro-américains. L’IMC moyen était de 30,5 kg / m2.

Le traitement par VICTOZA en association au glimépiride et à la metformine a entraîné une réduction moyenne statistiquement significative de l’HbA1c comparés au placebo, au glimépiride et à la metformine (tableau 8). Le pourcentage de patients ayant interrompu leur traitement en raison d’un traitement inefficace était de 0,9% dans le groupe de traitement VICTOZA à 1,8 mg + metformine + glimépiride, de 0,4% dans le groupe traitement à l’insuline glargine + métformine + glimépiride et de 11,3% dans le groupe placebo + métformine + glimépiride. .

Tableau 8: Résultats d’un essai de 26 semaines de VICTOZA en tant que complément à la metformine et à la sulfonyluréeune

 

VICTOZA 1,8 mg + Metformine + Glimépiride Placebo + metformine + glimépiride Insuline glargine + Metformine + glimépiride
Population en intention de traiter (N) 230 114 232
HbA1c (%) (Signifier)
De base 8.3 8.3 8.1
Changement du niveau de référence (moyenne ajustée) b -1,3 -0,2 -1.1
Différence entre le groupe placebo + metformine + glimépiride (moyenne ajustée) b -1,1 **
Intervalle de confiance de 95% (-1,3, -0,9)
Pourcentage de patients obtenant un A1c <7% 53 15 46
Glucose plasmatique à jeun (mg / dL) (moyenne)
De base 165 170 164
Changement du niveau de référence (moyenne ajustée) b -28 +10 -32
Différence entre le groupe placebo + metformine + glimépiride (moyenne ajustée) b -38 **
Intervalle de confiance de 95% (-46, -30)
Poids corporel (kg) (moyenne)
De base 85,8 85,4 85,2
Changement du niveau de référence (moyenne ajustée) b -1.8 -0,4 1,6
Différence entre le groupe placebo + metformine + glimépiride (moyenne ajustée) b -1,4 *
Intervalle de confiance de 95% (-2,1, -0,7)
unePopulation en intention de traiter en utilisant la dernière observation de l’étude
bMoyenne des moindres carrés ajustée pour la valeur de base
Pour l’insuline glargine, le schéma posologique optimal n’a pas été atteint chez 80% des patients.
* valeur p <0,05
** valeur p <0,0001

 

VICTOZA comparé à Exenatide, à la fois en complément d’un traitement par la metformine et / ou une sulfonylurée

Dans cet essai ouvert de 26 semaines, 464 patients sous monothérapie à la metformine, une monothérapie à la sulfonylurée ou une association de metformine et de sulfonylurée ont été randomisés pour recevoir une dose quotidienne unique de VICTOZA.
1,8 mg ou 10 mg d’exénatide deux fois par jour. Les doses maximales tolérées de traitement de fond devaient rester inchangées pendant toute la durée de l’essai. Les patients randomisés pour exénatide ont commencé à prendre une dose de 5 µg deux fois par jour pendant 4 semaines, puis ont été portés à 10 µg deux fois par jour.

L’âge moyen des participants était de 57 ans et la durée moyenne du diabète était de 8 ans. Les participants comprenaient 51,9% d’hommes, 91,8% de Blancs, 5,4% de Noirs ou afro-américains et 12,3% d’appartenance ethnique hispanique. L’IMC moyen était de 32,9 kg / m2.

Le traitement par VICTOZA à 1,8 mg a entraîné une réduction statistiquement significative de l’HbA1c et FPG par rapport à l’exénatide (tableau 9). Le pourcentage de patients ayant arrêté le traitement inefficace était de 0,4% dans le groupe traité par VICTOZA et de 0% dans le groupe traité par exénatide. Les deux groupes de traitement ont présenté une diminution moyenne du poids corporel d’environ 3 kg par rapport au départ.

Tableau 9: Résultats d’un essai ouvert de 26 semaines de VICTOZA versus Exenatide (tous deux associés à la metformine et / ou à la sulfonylurée) a

 

VICTOZA 1,8 mg une fois par jour + metformine et / ou sulfonylurée Exénatide 10 mcg deux fois par jour + metformine et / ou sulfonylurée
Population en intention de traiter (N) 233 231
HbA1c (%) (Signifier)
De base 8.2 8.1
Changement du niveau de référence (moyenne ajustée) b -1.1 -0,8
Différence avec le bras exénatide (moyenne ajustée) b -0,3 **
Intervalle de confiance de 95% (-0,5, -0,2)
Pourcentage de patients obtenant un A1c <7% 54 43
Glucose plasmatique à jeun (mg / dL) (moyenne)
De base 176 171
Changement du niveau de référence (moyenne ajustée) b -29 -11
Différence avec le bras exénatide (moyenne ajustée) b -18 **
Intervalle de confiance de 95% (-25, -12)
unePopulation en intention de traiter en utilisant la dernière observation reportée
bMoyenne des moindres carrés ajustée pour la valeur de base
** valeur p <0,0001

 

Ajout à la metformine et à la thiazolidinedione

Au cours de cet essai de 26 semaines, 533 patients ont été randomisés pour recevoir VICTOZA à 1,2 mg, VICTOZA à 1,8 mg ou un placebo, le tout en association avec la rosiglitazone (8 mg) et la metformine (2000 mg). Les patients ont subi une période de rodage de 9 semaines (augmentation progressive de la posologie de 3 semaines suivie d’une phase d’entretien de 6 semaines) avec de la rosiglitazone (à partir de 4 mg et augmentant à 8 mg / jour en 2 semaines) et de la metformine (à partir de 500 mg). avec des augmentations hebdomadaires croissantes de 500 mg à une dose finale de 2000 mg / jour). Seuls les patients ayant toléré la dose finale de rosiglitazone (8 mg / jour) et de metformine (2 000 mg / jour) et ayant terminé la phase de maintien de la dose pendant 6 semaines étaient éligibles pour la randomisation dans l’essai.

L’âge moyen des participants était de 55 ans et la durée moyenne du diabète était de 9 ans. Les participants comprenaient 61,6% d’hommes, 84,2% de Blancs, 10,2% de Noirs ou afro-américains et 16,4% d’appartenance ethnique hispanique. L’IMC moyen était de 33,9 kg / m2.

Le traitement par VICTOZA en association à la metformine et à la rosiglitazone a entraîné une réduction statistiquement significative de l’HbA moyenne1c comparés au placebo à la metformine et à la rosiglitazone (tableau 10). Le pourcentage de patients ayant arrêté le traitement inefficace était de 1,7% dans le groupe traité par VICTOZA à 1,8 mg + métformine + rosiglitazone, de 1,7% dans le groupe VICTOZA à 1,2 mg + metformine + rosiglitazone et de 16,4% dans le traitement placebo + métformine + rosiglitazone. groupe.

Tableau 10: Résultats d’un essai de 26 semaines de VICTOZA en tant que complément à la metformine et à la thiazolidinedioneune

 

VICTOZA 1,8 mg + Metformin + Rosiglitazone VICTOZA 1,2 mg + Metformin + Rosiglitazone Placebo + metformine + rosiglitazone
Population en intention de traiter (N) 178 177 175
HbA1c (%) (Signifier)
De base 8.6 8.5 8.4
Changement du niveau de référence (moyenne ajustée) b -1,5 -1,5 -0,5
Différence entre le groupe placebo + metformine + groupe rosiglitazone (moyenne ajustée) b -0,9 ** -0,9 **
Intervalle de confiance de 95% (-1,1, -0,8) (-1,1, -0,8)
Pourcentage de patients obtenant un A1c <7% 54 57 28
Glucose plasmatique à jeun (mg / dL) (moyenne)
De base 185 181 179
Changement du niveau de référence (moyenne ajustée) b -44 -40 -8
Différence entre le groupe placebo + metformine + groupe rosiglitazone (moyenne ajustée) b -36 ** -32 **
Intervalle de confiance de 95% (-44, -27) (-41, -23)
Poids corporel (kg) (moyenne)
De base 94,9 95,3 98,5
Changement du niveau de référence (moyenne ajustée) b -2.0 -1.0 +0,6
Différence entre le groupe placebo + metformine + groupe rosiglitazone (moyenne ajustée) b -2,6 ** -1,6 **
Intervalle de confiance de 95% (-3,4, -1,8) (-2,4, -1,0)
unePopulation en intention de traiter en utilisant la dernière observation de l’étude
bMoyenne des moindres carrés ajustée pour la valeur de base
** valeur p <0,0001

 

VICTOZA comparé au placebo avec ou sans metformine et / ou sulfonylurée et / ou pioglitazone et / ou insuline basale ou prémélangée chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 et d’insuffisance rénale modérée

Au cours de cet essai de 26 semaines en double aveugle, randomisé, contrôlé par placebo, portant sur des groupes parallèles, 279 patients présentant une insuffisance rénale modérée, selon la formule du MDRD (DFGe de 30-59 mL / min / 1,73 m2), ont été randomisés vers VICTOZA ou un placebo une fois par jour. VICTOZA a été ajouté au traitement antidiabétique stable du patient avant l’essai (insulinothérapie et / ou metformine ou sulfonylurée). La dose de VICTOZA a été augmentée conformément à l’étiquetage approuvé pour atteindre une dose de 1,8 mg par jour. La dose d’insuline a été réduite de 20% à la randomisation chez les patients présentant un taux d’HbA initial1c ≤ 8% et fixe jusqu’à ce que l’augmentation de la dose de liraglutide soit complète. Dose reduction of insulin and SU was allowed in case of hypoglycemia; up titration of insulin was allowed but not beyond the pre-trial dose.

The mean age of participants was 67 years, and the mean duration of diabetes was 15 years. Participants were 50.5% male, 92.3% White, 6.6% Black or African American, and 7.2% of Hispanic ethnicity. The mean BMI was 33.9 kg/m2. Approximately half of patients had an eGFR between 30 and <45mL/min/1.73 m2.

Treatment with VICTOZA resulted in a statistically significant reduction in HbA1c from baseline at Week 26 compared to placebo (see Table 11). 123 patients reached the 1.8 mg dose of VICTOZA.

Table 11: Results of a 26-week trial of VICTOZA compared to placebo in Patients with Renal Impairmentune

 

VICTOZA 1.8 mg + insulin and/or OAD Placebo + insulin and/or OAD
Intent to Treat Population (N) 140 137
HbA1c (%)
Baseline (mean) 8.1 8.0
Change from baseline (estimated mean) b, c -0.9 -0.4
Difference from placebob, c -0.6*
95% Confidence Interval (-0.8, -0.3)
Proportion achieving HbA1c < 7% 39.3 19.7
FPG (mg/dL)
Baseline (mean) 171 167
Change from baseline (estimated mean) e -22 -10
Difference from placeboe -12**
95% Confidence Interval (-23, -0.8)
une Intent-to-treat population
b Estimated using a mixed model for repeated measurement with treatment, country, stratification groups as factors and baseline as a covariate, all nested within visit. Multiple imputation method modeled “wash out” of the treatment effect for patients having missing data who discontinued treatment.
c Early treatment discontinuation, before week 26, occurred in 25% and 22% of VICTOZA and placebo patients, respectively.
Based on the known number of subjects achieving HbA1c < 7%. When applying the multiple imputation method described in b) above, the estimated percents achieving HbA1c < 7% are 47.6% and 24.9% for VICTOZA and placebo, respectively.
e Estimated using a mixed model for repeated measurement with treatment, country, stratification groups as factors and baseline as a covariate, all nested within visit.
*p-value <0.0001
**p-value <0.05

 

Cardiovascular Outcomes Trial in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and Atherosclerotic Cardiovascular Disease

The LEADER trial (NCT01179048) was a multi-national, multi-center, placebo-controlled, double-blind trial. In this study, 9340 patients with inadequately controlled type 2 diabetes and were randomized to VICTOZA 1.8 mg or placebo for a median duration of 3.5 years. The study compared the risk of major adverse cardiovascular events between VICTOZA and placebo when these were added to, and used concomitantly with, background treatments for type 2 diabetes. The primary endpoint, MACE, was the time to first occurrence of a three part composite outcome which included; cardiovascular death, non-fatal and non-fatal .

Patients eligible to enter the trial were; 50 years of age or older and had established, stable, cardiovascular, , , chronic kidney disease or NYHA class II and III (80% of the enrolled population) or were 60 years of age or older and had other specified risk factors for cardiovascular disease (20% of the enrolled population).

At baseline, demographic and disease characteristics were balanced. The mean age was 64 years and the population was 64.3% male, 77.5% Caucasian, 10.0% Asian, and 8.3% Black. In the study, 12.1% of the population identified as Hispanic or Latino. The mean duration of type 2 diabetes was 12.8 years, the mean HbA1c was 8.7% and the mean BMI was 32.5 kg/m2. A history of previous myocardial was reported in 31% of randomized individuals, a prior revascularization procedure in 39%, a prior ischemic stroke in 11%, documented symptomatic coronary disease in 9%, documented cardiac in 26%, and a diagnosis of New York Heart Association (NYHA) class II to III heart failure in 14%. The mean eGFR at baseline was 79 mL/min/1.73 m2 and 41.8% of patients had mild renal impairment (eGFR 60 to 90 mL/min/1.73m2), 20.7% had moderate renal impairment (eGFR 30 to 60 mL/min/1.73m2) and 2.4% of patients had severe renal impairment (eGFR < 30 mL/min/1.73m2).

At baseline, patients treated their diabetes with; diet and exercise only (3.9%), oral antidiabetic drugs only (51.5%), oral antidiabetic drugs and insulin (36.7%) or insulin only (7.9%). The most common background antidiabetic drugs used at baseline and in the trial were metformin, sulfonylurea and insulin. Use of DPP-4 inhibitors and other GLP-1 receptor agonists was excluded by protocol and SGLT-2 inhibitors were either not approved or not widely available. At baseline, cardiovascular disease and risk factors were managed with; non- antihypertensives (92.4%), (41.8%), statin therapy (72.1%) and inhibitors (66.8%). During the trial, investigators could modify anti-diabetic and cardiovascular medications to achieve local standard of care treatment targets with respect to blood glucose, , and blood pressure, and manage patients recovering from an acute coronary syndrome or stroke event per guidelines.

For the primary analysis, a Cox proportional hazards model was used to test for non-inferiority against the pre-specified risk margin of 1.3 for the hazard ratio of MACE and to test for superiority on MACE if non-inferiority was demonstrated. Type 1 error was controlled across multiple tests.

VICTOZA significantly reduced the time to first occurrence of MACE. The estimated hazard ratio (95% CI) for time to first MACE was 0.87 (0.78, 0.97). Refer to Figure 5 and Table 12.

Vital status was available for 99.7% of subjects in the trial. A total of 828 deaths were recorded during the LEADER trial. A majority of the deaths in the trial were categorized as cardiovascular deaths and non-cardiovascular deaths were balanced between the treatment groups (3.5% in patients treated with VICTOZA and 3.6% in patients treated with placebo). The estimated hazard ratio of time to all-cause death for VICTOZA compared to placebo was 0.85 (0.74, 0.97).

Figure 5: Kaplan-Meier: Time to First Occurrence of a MACE in the LEADER Trial (Patients with T2DM and Atherosclerotic CVD)

 

 

Table 12: Treatment Effect for the Primary Composite Endpoint, MACE, and its Components in the LEADER Trial (Patients with T2DM and Atherosclerotic CVD)une

 

VICTOZA
N=4668
Placebo
N=4672
Hazard Ratio
(95% CI)b
Composite of cardiovascular death, non-fatal myocardial infarction, non-fatal stroke (MACE) (time to first occurrence) c 608 (13.0%) 694 (14.9%) 0.87 (0.78; 0.97)
Non-fatal myocardial infarction 281 (6.0%) 317 (6.8%) 0.88 (0.75;1.03)
Non-fatal stroke 159 (3.4%) 177 (3.8%) 0.89 (0.72;1.11)
Cardiovascular death 219 (4.7%) 278 (6%) 0.78 (0.66;0.93)
uneFull analysis set (all randomized patients)
bCox-proportional hazards model with treatment as a factor
cp-value for superiority (2-sided) 0.011
Number and percentage of first events

 

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