Il est temps de trouver de nouvelles cibles pour les maladies du cerveau

Il est temps de trouver de nouvelles cibles pour les maladies du cerveau
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je C'est au milieu des années 90 que j'ai appris l'existence de la découverte et de la mise au point de médicaments lorsque deux de mes fils ont été diagnostiqués avec une maladie génétique brutale et incurable appelée A-T. Les enfants atteints d'A-T souffrent d'un déficit immunitaire et de problèmes pulmonaires et présentent un risque de cancer extrêmement élevé. Mais ce qui les frappe le plus durement, c’est la perte implacable de contrôle musculaire provoquée par la mort de neurones dans le cervelet du cerveau. Désespérée d'aider mes fils et d'autres enfants avec A-T, j'ai créé une fondation à but non lucratif et cherché des conseillers pour m'apprendre à développer de nouveaux médicaments pour les maladies du cerveau, comme l'A-T.

En tant que responsable bénévole d'un organisme de défense des droits de la recherche à but non lucratif, j'ai orienté ma carrière de l'industrie de la transformation des aliments vers les sciences de la vie afin de pouvoir me concentrer à plein temps sur la découverte et le développement de médicaments. Aujourd'hui, je crée et dirige des sociétés de biotechnologie, dont les deux dernières ont été ma passion personnelle: les maladies du cerveau.

Au début, j’ai pensé naïvement que la découverte de médicaments ne pourrait pas être aussi difficile. Mais en cours de route, j'ai appris qu'il est beaucoup plus difficile de découvrir des médicaments efficaces et sans danger que la plupart des gens ne pourraient l'imaginer. Premièrement, vous devez connaître les mécanismes de la maladie sous-jacente et comprendre comment la maladie affecte les patients au fil du temps. Ensuite, vous avez besoin d'un modèle tissulaire ou animal de la maladie.

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Avec ceux-ci en main, vous avez besoin d'un médicament candidat spécifique et puissant présentant une efficacité et une innocuité dose-dépendantes à des multiples de la dose thérapeutique, suivi par des études translationnelles et des biomarqueurs de substitution confirmant le mécanisme d'action du médicament ou son action sur la cible visée. . Si vous réussissez jusque-là, vous aurez alors besoin d'essais cliniques soigneusement conçus pour démontrer la sécurité et l'efficacité. Ce n’est que si les essais sont positifs et que l’efficacité du médicament dépasse ses risques que celui-ci peut être approuvé et prescrit aux patients.

Il était encore plus préoccupant de découvrir qu'il est encore plus difficile de développer des traitements pour les maladies du système nerveux central (SNC), qui affectent le cerveau et la moelle épinière. Les médicaments du système nerveux central ont des temps de développement plus longs et des taux d’échec plus élevés que ceux qui ne le sont pas, en grande partie à cause de la complexité énorme du cerveau. En conséquence, pour les maladies du système nerveux central telles que la maladie de Parkinson, les médecins se contentent de prescrire des traitements symptomatiques comme la L-dopa et une longue liste de médicaments développés il y a plus de 50 ans pour les troubles psychiatriques.

Pour les maladies neurodégénératives courantes telles que la maladie d’Alzheimer, ralentir l’évolution de la maladie malgré des milliards de dollars d’investissements de la part de l’industrie et des secteurs à but non lucratif et gouvernemental. Le taux d'échec a été incroyable, à 100%.

Heureusement, quelques succès partiels ont récemment été enregistrés dans le développement de médicaments contre le SNC. Quelques maladies pédiatriques comme celle-ci sont maintenant traitées en remplaçant ou en faisant taire les gènes perturbés qui les provoquent. Ma fondation financera cet automne un essai clinique portant sur un seul et même patient au Boston Children’s Hospital afin de mettre à l’essai une nouvelle approche de thérapie génique chez une fille atteinte de la maladie de mon fils. Mais pour les maladies cérébrales tardives comme Alzheimer et Parkinson, qui touchent des millions de personnes en vieillissant, seule une petite fraction des patients porte des modifications de leur ADN causant des maladies, et les stratégies de ciblage des gènes basées sur ces connaissances n’ont pas encore été prouvées.

La plupart des succès limités dans le développement de médicaments pour les maladies du cerveau proviennent soit de médicaments «moi aussi» qui modifient simplement la formulation ou la délivrance, soit de médicaments «quelque peu nouveaux» agissant sur des cibles déjà éprouvées.

L'attrait de poursuivre des améliorations progressives avec des médicaments agissant sur des cibles anciennes et familières est compréhensible. La poursuite d'objectifs et de mécanismes connus est moins intimidante pour les investisseurs et semble moins risquée pour les dirigeants de sociétés pharmaceutiques. Cependant, le remplissage répété de pipelines de développement de médicaments avec des agents agissant sur la même poignée de cibles du système nerveux central n'a guère aidé les patients atteints de maladies neurodégénératives. Notre industrie doit accepter, sinon accepter, la prise de risque avec de nouvelles cibles de médicaments.

Les vétérans de l'industrie attribuent les nombreux défis à la mise au point de médicaments contre le SNC. Assurer qu'un nouveau médicament puisse traverser la barrière hémato-encéphalique est un défi, mais c’est rarement la raison des échecs tardifs des médicaments contre le SNC, car la pénétrance du cerveau peut être testée à un stade précoce. Les différences métaboliques entre les modèles animaux et les humains peuvent conduire à des prédictions erronées des profils pharmacocinétiques humains, induisant ainsi en erreur un programme de développement de médicaments, mais cet obstacle peut également être surmonté. Les problèmes de sécurité liés au développement clinique peuvent également poser un problème difficile.

Mais la principale raison de l’échec du développement de médicaments pour le SNC est de loin que ce médicament n’est pas efficace.

Alors, comment pouvons-nous découvrir de nouveaux médicaments réellement efficaces contre les maladies du système nerveux central? La première étape consiste à identifier une protéine cible et à élaborer une hypothèse expliquant comment une augmentation ou une diminution de l’activité de cette protéine affectera les mécanismes de la maladie et améliorera les symptômes. L’identification et la validation biologique de nouvelles cibles représentent une nouvelle chance de développer des traitements efficaces, mais c’est précisément le moment où notre industrie évite le risque au détriment de la découverte de progrès potentiellement révolutionnaires dans les traitements.

Il y a deux ans, mes collègues et moi avons créé une société appelée Cerevance, chargée d'appliquer une nouvelle technologie de tri de cellules et de séquençage d'ARN à des milliers d'échantillons de cerveau humain prélevés chez des donneurs sains et malades, dans le but d'identifier des protéines qui pourraient être un nouveau médicament prometteur. cibles. Nous développons actuellement des programmes précliniques et cliniques qui agissent sur des cibles qui se sont révélées modifiées au cours de maladies chroniques ou qui vieillissent, ou qui sont sélectivement exprimés dans des circuits perturbés par la maladie. Tous sont des cibles que d'autres n'ont pas (encore) poursuivies. En dépit des risques – ou plus précisément des risques liés au maintien d'anciens objectifs – nous nous concentrons sur ces nouveaux objectifs.

Une stratégie axée sur de nouvelles cibles uniquement nécessite un investissement important pour valider de nouvelles cibles avec peu ou pas de soutien préalable de la part des entreprises et des universités. Pourtant, sans quelques-uns d'entre nous qui se dirigent vers la clôture, il n'y a tout simplement pas d'autre moyen de créer de nouveaux médicaments pouvant faire la différence pour des millions de personnes en attente de traitement.

De nombreux acteurs de l'industrie pharmaceutique affirment que la nouvelle phase de découverte de cible est trop lourde ou trop lente et préfèrent l'appeler une entreprise «préconcurrentielle», mieux adaptée aux universitaires ou aux consortiums formés avec d'autres sociétés. Peu de gens semblent considérer l’utilisation d’informations biologiques acquises de manière privée sur le rôle d’une nouvelle cible dans une maladie comme un avantage concurrentiel, comme je le fais.

Si nous sommes honnêtes à ce sujet, les anciennes cibles ne devraient pas nous donner autant de réconfort qu’elles le font. Nous ne comprenons toujours pas autant que nous le voudrions la plupart des maladies du système nerveux central. Même les cibles connues du SNC ne sont pas aussi bien validées que nous nous disons. En particulier, nous ne comprenons pas bien l’expression ou les rôles fonctionnels d’un grand nombre de nos cibles médicamenteuses dans les circuits neuronaux humains, et nous ne savons pas si la modulation d’une cible particulière – et de cette cible seule – sera nécessaire et suffisante pour influer considérablement sur une maladie. Dans de nombreux cas, nous ne savons pas comment une molécule idéale devrait interagir avec sa cible, ni si la modulation de la cible produira les résultats escomptés.

Les complexités des maladies du système nerveux central tendent à renforcer l’esprit de pensée en vue de poursuivre des cibles thérapeutiques de longue date plutôt que de rechercher de nouvelles cibles. Et les investisseurs, notamment les investisseurs en capital-risque et les sociétés de biotechnologie croisées, recherchent souvent des échéances plus courtes pour générer des bénéfices, ce qui est généralement plus court que le temps nécessaire à la mise au point de médicaments contre de nouvelles cibles. Par conséquent, leurs investissements vont souvent à des entreprises axées sur des avances mineures ou sur des systèmes de distribution, plutôt qu’à des entreprises cherchant de nouveaux objectifs et mécanismes.

Mais alors qu'est-ce qui se passe? Les programmes de médicaments à un stade avancé, construits sur des cibles connues, produisent très fréquemment, ce qui conduit les sociétés pharmaceutiques mondiales à l’ensemble.

Les entreprises qui se concentrent sur l'identification et la poursuite de nouveaux objectifs peuvent contribuer à inverser cette tendance. De nouvelles cibles pourraient en fait être Moins risqué parce que le travail qui les a conduits génère également de nouvelles informations sur les types de cellules du SNC, les circuits et les mécanismes de la maladie. Les investisseurs pourraient en fin de compte constater qu’il est moins risqué d’investir dans des sociétés appliquant de nouvelles approches que dans celles poursuivant des objectifs existants et bien établis.

Bien que j’espère que la poursuite de nouveaux objectifs produira de nouveaux traitements efficaces pour les troubles du système nerveux central, je suis également consciente des nombreux autres défis liés au développement de médicaments pour ces maladies. Les biomarqueurs validés pour la stratification précoce des patients et le suivi de la progression de la maladie – plutôt que de simplement confirmer l'engagement de la cible ou la preuve du mécanisme – n'existent pas encore. Il est également possible que, pour les maladies complexes du SNC, des thérapies combinées à plusieurs cibles soient nécessaires pour atteindre une efficacité clinique significative. Et les essais cliniques devront peut-être être plus longs pour les thérapies qui ralentissent la maladie et peuvent devoir être conçus différemment et effectués à des stades plus précoces de la maladie.

Mes collègues et moi avons lancé Cerevance pour trouver et parier sur de nouvelles cibles pour les maladies du cerveau. Pour les enfants atteints de maladies comme A-T, ainsi que pour le reste d'entre nous – surtout en vieillissant – j'espère que cette stratégie réussira et que d'autres se joindront à cet effort.

Brad Margus est cofondateur et chef de la direction de , société de développement de médicaments en phase clinique axée sur les maladies du cerveau, et cofondatrice et présidente bénévole du .

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