Nouveaux traitements pour lutter contre l'augmentation de la mortalité dans le cancer du pancréas

Nouveaux traitements pour lutter contre l'augmentation de la mortalité dans le cancer du pancréas
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La mortalité par cancer du pancréas est en augmentation par rapport aux autres affections malignes gastro-intestinales, ce qui a entraîné une abondance de méthodes de traitement novatrices pour lutter contre la maladie.

Allen L. Cohn, MD, a déclaré lors d’une présentation au cours de l’année 2019 que la thérapie néoadjuvante était une de ces approches. OncLive® Sommet de la science sur les tumeurs malignes gastro-intestinales.

«Il y a des années, nous ne parlerions jamais de (traitement néoadjuvant). Nous n'y avons jamais vraiment pensé car nous n'avions jamais vraiment de bons médicaments », a déclaré Cohn, un oncologue médical des Rocky Mountain Cancer Centers.

Cependant, pour les patients atteints d'une maladie résécable localement avancée et limite non résécable, le traitement néoadjuvant peut maintenant être envisagé comme un moyen de réduire le risque de récidive locale après une chirurgie et de retarder le risque de récidive à distance. Les facteurs pronostiques positifs, illustrés par une étude récemment publiée par la Mayo Clinic, incluent une diminution des niveaux de CA19-9 dans les limites de la normale, une réponse pathologique majeure au moment de la résection et une durée prolongée de chimiothérapie, a déclaré Cohn. Des algorithmes historiques ont indiqué que les patients présentant une maladie résécable devraient commencer par subir une intervention chirurgicale, mais ces patients peuvent également être admissibles à une chimiothérapie néoadjuvante.

La prévalence de la chimiothérapie néoadjuvante a augmenté dans son ensemble, mais elle a sans aucun doute le plus grand impact sur les patients atteints d'une maladie limite résécable, a ajouté Cohn.

Bien que le traitement adjuvant ait été un traitement de base, les modifications apportées aux schémas thérapeutiques standard ont eu un impact considérable sur l'efficacité, a expliqué Cohn. Rapporté pour la première fois lors de la réunion annuelle ASCO 2018, l’essai de phase III PRODIGE 24 / CCTG PA.6 a montré une réduction de 42% du risque de progression de la maladie ou de décès chez les patients traités par FOLFIRINOX après une résection R0 ou R1 par rapport à la gemcitabine seule.1 Cependant, la tolérabilité reste une préoccupation. Malgré le fait que le bolus de fluorouracile (FU) ait été abandonné, les patients peuvent avoir des difficultés à tolérer le schéma thérapeutique pendant les 6 mois qui suivent.

«Vous voulez vraiment commencer le plus tôt possible après la chirurgie», a déclaré Cohn.

Dans le cadre avancé, FOLFIRINOX a été l’un des premiers régimes à être comparé favorablement à la monothérapie à la gemcitabine, alors standard. Le décalage standard était basé sur les résultats de l'essai PRODIGE 4 / ACCORD 11, qui randomisait 342 patients atteints d'une maladie métastatique pour recevoir soit FOLIRINOX (n = 171), soit de la gemcitabine (n = 171) pendant 6 mois.

Survie sans progression (PFS); HR, 0,47; IC à 95%, 0,37-0,59; P <0,001) et sur la survie globale (OS); HR, 0,57; IC à 95%: 0,45-0,73; P <0,001 ) ont préféré FOLFIRINOX à la gemcitabine et, à ce titre, FOLFIRINOX devrait être recommandé chez les patients qui sont capables de le tolérer.2

«C’est comme n’importe quel régime», a expliqué Cohn. «Comme il est sorti, nous avons appris à mieux l’utiliser avec des modifications, comme tenir le bolus de 5-FU et couper l’irinotécan à partir de 180 mg / m2 à 150 mg / m2. "

Par la suite, l'association de gemcitabine et de nab-paclitaxel (Abraxane) est devenue une alternative à FOLFIRINOX, basée sur les résultats de l'essai MPACT de phase III,3 qui ont démontré une réduction de 31% du risque de progression ou de décès par rapport à la gemcitabine seule chez les patients atteints d'un cancer du pancréas métastatique.

Les comparaisons entre essais, bien qu'elles n'aient jamais été approuvées, suggèrent que FOLFIRINOX est plus long avec OS et PFS qu'avec l'association de gemcitabine et de nab-paclitaxel. Cependant, l'incidence de fatigue et de neutropénie est plus élevée.

Un essai en cours (NCT01839487) comparant l'addition de pegvorhyaluronidase alfa (PEGPH20) à l'association de gemcitabine et de nab-paclitaxel par rapport à l'association seule peut placer le triplet au-dessus de FOLFIRINOX en tant que choix de première ligne, a ajouté Cohn, en particulier pour les patients présentant une hypertension élevée résultats de la phase II de l’essai HALO 202, indiquant une OS médiane de 11,5 mois contre 8,5 mois (HR, 0,96; IC à 95%, 0,57-1,61).4

Avec deux schémas posologiques établis en première ligne, les investigateurs se sont intéressés au traitement de deuxième intention. En 2016, l'essai de phase III sur NAPOLI-15 avait permis à 417 patients réfractaires à la gemcitabine de passer au hasard à l'association d'un nanoliposomal irinotécan et de 5-FU / leucovorine, 5-FU / leucovorine seule et d'un traitement de sécurité par le nanoliposomal-irinotécan .

Les résultats de l’essai indiquaient une OS médiane de 6,1 mois (IC à 95%, 4,8 à 8,9 mois) et à 4,2 mois (IC à 95%, 3,3-5,3 mois) avec la combinaison versus 5-FU / leucovorine, respectivement (HR, 0,67; IC à 95%, 0,49 à 0,92; p = 0,012). L'association a également montré une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression médiane par rapport à 5-FU / leucovorine, à 3,1 mois versus 1,5 mois, respectivement.

"Nous avons constaté un taux de réponse satisfaisant de 17% (avec la combinaison), ce que nous ne nous attendons généralement pas à voir dans un essai pancréatique de deuxième intention", a déclaré Cohn.

En tant que tel, l'association a reçu l'approbation réglementaire en 2015 pour une utilisation chez les patients atteints d'une maladie réfractaire avancée à la gemcitabine.

En ce qui concerne les altérations génétiques, les médecins doivent rechercher les mutations BRCA1 / 2, bien qu’elles soient présentes dans environ 5% des cancers du pancréas. Plusieurs essais de phase II / III sont en cours chez des patients atteints d'une maladie métastatique mutée par BRCA, dont l'un a déjà donné des résultats positifs.

De plus, les données de l’essai POLO de phase III récemment présenté à la réunion annuelle de l’ASCO 2019 montraient que les patients qui n’avaient pas progressé sous chimiothérapie à base de platine et qui recevaient un traitement d’entretien avec l’olaparib (Lynparza), un inhibiteur de la PARP, avaient la SSP médiane comparée à 3,8 mois dans le groupe placebo.6,7

Note de la rédaction: Cette présentation a eu lieu avant les résultats de l’essai de phase III POLO présenté à la réunion annuelle de l’ASCO en 2019.

Références

1. Conroy T, P Hammel, Hebbar M, et al; CCTG et le groupe UNICANCER-GI / PRODIGE. Essai Unicancer GI PRODIGE 24 / CCTG PA.6: essai multicentrique international de phase III randomisé portant sur l'adjuvant mFOLFIRINOX versus gemcitabine (gem) chez des patients présentant un adénocarcinome canalaire pancréatique réséqué. J Clin Oncol. 2018; 36 (suppl. 18, abstr. LBA4001). doi: 10.1200 / JCO.2018.36.18_suppl.LBA4001.
2. Conroy T, F Desseigne, Ychou M, et al; Groupe Tumeurs Digestifs de Unicancer, Intergroupe PRODIGE. FOLFIRINOX versus gemcitabine dans le cancer du pancréas métastatique. N Engl J Med. 2011; 364 (19): 1817-1825. doi: 10.1056 / NEJMoa1011923.
3. Von Hoff DD, Ervin T, Arena FF, et al. Augmentation de la survie dans le cancer du pancréas associé au nab-paclitaxel et à la gemcitabine. N Eng J Med. 2013; 369 (18): 1691-1703. doi: 10.1056 / NEJMoa1304369.
4. Hingorani SR, Zheng L, Bullock AJ, et al. HALO 202: étude randomisée de phase II PEGPH20 plus nab-paclitaxel / gemcitabine versus nab-paclitaxel / gemcitabine chez des patients atteints d'un adénocarcinome canalaire pancréatique métastatique non traité. J Clin Oncol. 2018; 36 (4): 359-366. doi: 10.1200 / JCO.2017.74.9564.
5. Chen L-T, DD Von Hoff, Li C-P, et al. Analyses étendues de NAPOLI-1: étude de phase 3 portant sur MM-398 (nal-IRI), avec ou sans 5-fluorouracile et leucovorine, versus 5-fluorouracile et leucovorine, dans le cancer métastatique du pancréas (mPAC) précédemment traité avec un traitement à base de gemcitabine . J Clin Oncol. 2015; 33 (suppl 3; abstr 234). doi: 10.1200 / jco.2015.33.3_suppl.234.
6. Kindler HL, P Hammel, Reni M, et al. Olaparib en traitement d'entretien à la suite d'une chimiothérapie de première intention à base de platine (PBC) chez des patients (pts) présentant une mutation de la lignée germinale BRCA et un cancer métastatique du pancréas (CPM): essai de phase III POLO. J Clin Oncol. 2019; 37 (suppl; abstr LBA4).
7. Golan, T., Hammel, P., Reni, M. et al. Olaparib de maintenance pour le cancer du pancréas métastatique muté par BRCA. N Engl J Med. doi: 10.1056 / NEJMoa1903387.

Cet article a été initialement publié sur OncLive sous le nom "."

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