Les premières recherches montrent un moyen de développer des traitements efficaces contre le cancer du pancréas

Les premières recherches montrent un moyen de développer des traitements efficaces contre le cancer du pancréas
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L'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC), la forme la plus courante de, est la cinquième cause de décès par cancer au Royaume-Uni et aux États-Unis. Les décès dus à la PDAC sont plus nombreux que ceux provoqués par le cancer du sein, malgré l’importante.

Un diagnostic tardif et des traitements inefficaces sont les principales raisons de ces statistiques sombres.

PDAC est une tumeur maligne agressive et difficile à traiter. Jusqu'à présent, la seule chance de guérison était l'ablation chirurgicale complète de la tumeur. Malheureusement, la PDAC étant généralement asymptomatique, 80% à 90% des patients ont une maladie incurable chirurgicalement au moment du diagnostic. La PDAC reste donc l’un des principaux défis biomédicaux d’aujourd’hui en raison de son faible taux de survie – environ.

Cependant, dans un certain nombre d'études, les mécanismes moléculaires responsables de l'initiation et de la progression de la PDAC ont été mis en lumière. Notre a montré que le progrès vers une guérison est possible.

Traitements inefficaces

Les mécanismes moléculaires responsables du cancer du pancréas sont complexes. C'est pourquoi les récents progrès de la médecine personnalisée et de l'immunothérapie (qui aide le système immunitaire à lutter contre le cancer) n'ont pas permis d'améliorer le traitement du cancer du pancréas. Ceci est principalement dû à deux caractéristiques:

  • 95% de ces tumeurs sont causées par des mutations des oncogènes KRAS. Les oncogènes sont des gènes qui, une fois mutés, sont capables d'induire la transformation d'une cellule normale en une cellule cancéreuse. KRAS est un gène qui. Normalement, il contrôle, mais quand il est muté, les cellules commencent à se développer de manière incontrôlable et à proliférer – une caractéristique des cellules cancéreuses. Jusqu'à présent, les oncogènes KRAS n'ont pas pu être ciblés par des médicaments.
  • Les PDAC sont entourés d'un stroma desmoplastique abondant, un tissu conjonctif fibreux qui entoure certains types de tumeurs. Dans le cas de PDAC, il forme une barrière qui empêche (un type de cellule capable de reconnaître et d'attaquer les cellules tumorales) d'atteindre l'intérieur de la masse tumorale et de tuer ses cellules. Cela rend les traitements d'immunothérapie inutiles.

Pour ces raisons, PDAC continue à être traité avec des médicaments cytotoxiques, qui détruisent les cellules cancéreuses mais peuvent également détruire les cellules saines. Les options incluent, approuvé en 1997, et Nab-paclitaxel, un nouveau. Même si un tel traitement est une option, il ne prolongera la vie des patients que de quelques semaines, ce qui représente au mieux une amélioration marginale.

Toutefois, au cours des dernières décennies, un certain nombre d’études ont permis de mieux comprendre les responsables de l’initiation et de la progression de la PDAC.

Nous savons aujourd'hui que la plupart de ces tumeurs sont causées par des mutations de l'oncogène KRAS. Ils conduisent à des altérations bénignes qui entraînent des mutations supplémentaires dans un éventail de fonctions, qui réparent généralement les erreurs de l'ADN, ralentissent la division cellulaire ou indiquent aux cellules quand mourir. Lorsqu'elles sont mutées, les cellules peuvent devenir incontrôlables et, dans ce contexte, devenir PDAC malin. Bien que ce processus soit relativement bien connu, il n’a pas eu d’impact immédiat sur le développement de nouveaux traitements plus efficaces.

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L'élimination de l'expression de RAF1 et d'EGFR a induit la régression complète de PDAC avancés dans la moitié des souris. Rama / Wikimedia, CC PAR

À la recherche de nouvelles stratégies

Plusieurs stratégies sont actuellement à l’étude pour tenter d’empêcher la croissance de ces tumeurs en bloquant la croissance des cellules tumorales ou du stroma desmoplasique "protecteur" environnant. , nous nous sommes concentrés sur le blocage des voies de signalisation qui médient l’activité oncogénique des oncogènes KRAS initiateurs.

Il y a dix ans, notre laboratoire a décidé d'utiliser des modèles de tumeur de souris génétiquement modifiés capables de reproduire l'histoire naturelle de la PDAC humaine afin d'analyser le potentiel thérapeutique des principaux composants des voies de signalisation KRAS. Ces études ont révélé la raison pour laquelle les médicaments testés jusqu’à présent ont des effets toxiques intolérables. Les souris meurent en quelques semaines: elles ciblent certaines protéines essentielles à l’état dynamique d’équilibre qui est la condition du fonctionnement optimal des cellules appelé ).

Ces protéines cruciales sont principalement des enzymes capables de modifier d'autres molécules en leur ajoutant chimiquement des groupes phosphates, modifiant ainsi leurs fonctions. Les kinases jouent un rôle critique et complexe dans la régulation de la signalisation cellulaire et orchestrent de multiples processus (réponse hormonale, division cellulaire, etc.). Ces résultats pourraient expliquer pourquoi les inhibiteurs de la signalisation KRAS testés jusqu'à présent ont. D'autre part, l'élimination d'autres kinases de signalisation n'a pas eu d'effets secondaires toxiques, mais n'a eu aucun impact sur le développement de la tumeur.

Parmi les plus de quinze kinases impliquées dans la transmission des signaux de l'oncogène KRAS, seules trois ont présenté des avantages thérapeutiques significatifs sans provoquer d'effets secondaires inacceptables. Ce sont:, le (EGFR) et.

Ça marche! (Chez la souris)

Lors des études initiales, nous avons observé que l’élimination (via la manipulation génétique) de l’expression de certaines de ces trois kinases empêchait l’apparition de la PDAC causée par l’oncogène KRAS. Cependant, son élimination chez les animaux présentant des tumeurs avancées n’a pas eu d’effets thérapeutiques significatifs. Ces résultats nous ont amenés à nous demander s'il serait possible d'éliminer plusieurs kinases simultanément sans augmenter les effets toxiques.

Comme décrit dans nos travaux récents publiés dans la revue, l'élimination de l'expression de RAF1 et d'EGFR a induit la régression complète de PDAC avancés chez 50% des souris. si nous pouvons augmenter ce pourcentage en éliminant également CDK4.

L'analyse du pancréas d'animaux chez lesquels nous n'étions plus en mesure d'observer des tumeurs par des techniques d'imagerie a révélé l'absence complète de lésions chez deux d'entre eux. Deux animaux présentaient des résidus de tissu desmoplastique avec des conduits anormaux, probablement des cicatrices résiduelles de la tumeur. Les autres souris avaient des micro-masses tumorales d'un millième de la taille de la tumeur d'origine. L'étude de ceux-ci a révélé la présence de cellules tumorales, dans lesquelles l'expression des deux cibles, EGFR et RAF1, n'avait pas été complètement éliminée, un problème technique courant dans ce type d'études.

De manière significative, ces résultats ont été observés non seulement chez la souris. L’inhibition de l’expression de ces deux protéines provenant de neuf PDAC humains sur dix était également capable de bloquer leur prolifération. in vivo transplanté chez des souris immunosupprimées ainsi que dans in vitro des cultures.

Mariano Barbacid parle de la médecine de précision et du cancer, conférence de Bose Memorial, 2018.

Maintenant quoi?

Bien que ces résultats n'aient été observés que pour un sous-groupe de souris pour le moment, leur importance réside dans le fait qu'il est possible pour la première fois d'éliminer complètement les tumeurs avancées de PDAC en éliminant une cible à visée pharmacologique.

Ces observations sont clairement importantes pour le développement de traitements basés sur l'inhibition de RAF1 et d'EGFR, mais elles ne représentent qu'un premier pas sur un long et difficile chemin à parcourir.

Premièrement, il est important d'identifier les différences entre les PDAC qui répondent à l'élimination combinée de RAF1 et d'EGFR et ceux qui sont résistants. Comme décrit dans nos travaux, l'analyse de ces deux types de tumeurs a révélé qu'ils ne sont pas actifs de la même manière: plus de 2 000 gènes sont exprimés différemment.

Identifier des cibles supplémentaires dans les tumeurs résistantes qui n'augmentent pas la toxicité du traitement ne sera pas une tâche facile.

Pour poursuivre nos tests avec des souris génétiquement modifiées, la tâche immédiate mais non moins difficile consiste à développer une protéine RAF1 spécifique. En effet, nous ne disposons actuellement que de médicaments puissants contre la deuxième cible, l'EGFR. En principe, il existe quatre approches possibles:

  • Générer des inhibiteurs sélectifs pour son activité kinase.
  • Générer des inhibiteurs pour sa liaison à l'oncogène KRAS.
  • Génère des inhibiteurs pour son interaction avec les cibles effectrices qui transmettent une signalisation oncogénique à médiation par RAF1.
  • Dégrader la protéine RAF1 avec des médicaments.

La conception d'inhibiteurs de l'activité de la kinase RAF1 semble être l'option la plus abordable, compte tenu de l'expérience de l'industrie pharmaceutique américaine.

Le problème réside dans le fait qu'il existe deux autres kinases de la même famille, ARAF et BRAF, dont les centres catalytiques (le "noyau actif" des enzymes) sont presque identiques. Les inhibiteurs de la RAF1 kinase ciblent également ces autres kinases, ce qui provoque des dommages collatéraux. Ceux qui ont été testés à ce jour ont provoqué de fortes toxicités et les essais cliniques ont dû être arrêtés.

Continuer à développer des molécules efficaces capables de bloquer l'activité de RAF1 chez les patients atteints de PDAC ne sera pas facile. Cela prendra sûrement plus de temps que nous l'espérions, mais au moins une feuille de route a déjà été présentée, qui indique comment continuer à progresser.


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Citation:
                                                 Les premières recherches montrent un moyen de développer des thérapies efficaces contre le cancer du pancréas (19 juin 1919)
                                                 récupéré le 30 juin 2019
                                                 de https://medicalxpress.com/news/2019-06-early-effective-therapies-pancreatic-cancer.html

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