L’auto-consommation des cellules cancéreuses pourrait être un nouveau médicament cible


Des signes d'activité impliquant la protéine NIX (coloration brune) sont observés dans les lésions précurseurs courantes (PanIN) du cancer du pancréas. L'activité NIX dégénère en adénocarcinome canalaire pancréatique complet (PDAC), le plus fréquent des cancers du pancréas. NIX est directement responsable du déclenchement de la mitophagie, ou "auto-consommation" des mitochondries. Crédit: Tuveson Lab / CSHL

Les cellules cancéreuses utilisent une stratégie bizarre pour se reproduire dans un environnement à faible énergie de la tumeur; ils mutilent leurs propres mitochondries! Les chercheurs du Laboratoire de Cold Spring Harbor (CSHL) savent également comment cela se produit, offrant ainsi une nouvelle cible prometteuse pour les traitements du cancer du pancréas.

Pourquoi une cellule cancéreuse voudrait-elle détruire ses propres mitochondries en fonctionnement? «Cela peut sembler assez contre-intuitif», admet M.D.-Ph.D. Brinda Alagesan, étudiante, membre du laboratoire du Dr David Tuveson à la CSHL.

Selon Alagesan, la meilleure façon de comprendre pourquoi les cellules cancéreuses peuvent le faire est de penser à la mitochondrie comme à une centrale électrique. «La mitochondrie est la centrale électrique de la cellule», récite-t-elle, rappelant la leçon commune. Et tout comme une centrale électrique traditionnelle, les mitochondries créent leur propre pollution.

«Ces sous-produits nocifs, ou polluants, sont appelés espèces réactives de l'oxygène, ou ROS», ajoute Alagesan. «Une grande partie peut être dommageable pour les cellules. Nous croyons que (en mangeant leurs propres mitochondries) les cellules cancéreuses du pancréas réduisent la production de ces ROS néfastes tout en produisant suffisamment d'énergie pour proliférer. "

C’est toujours une hypothèse, mais cela pourrait expliquer pourquoi les cellules cancéreuses du pancréas deviennent sujettes à la mitophagie, une forme d’autophagie ou «auto-consommation» de leurs mitochondries.

Dans le journalLe Dr Timothy Humpton, co-auteur principal, et Alagesan, décrivent ce qui se produit lorsqu'une protéine appelée KRAS devient active dans l'environnement uniquement appauvri en nutriments d'une tumeur du pancréas. KRAS déclenche une «cascade de signalisation» dans laquelle la cellule se nourrit de ses propres mitochondries et détourne le glucose et la glutamine des protéines restantes. Ces nutriments détournés sont utilisés pour soutenir la division cellulaire.

«Idéalement, nous voudrions inhiber directement la protéine KRAS promotrice du cancer, mais malheureusement, personne n’a été capable de le faire d’une manière cliniquement pertinente», explique Alagesan.

Au lieu d’arrêter directement KRAS, l’équipe de Tuveson a tracé la cascade de signaux protéiques qui suivent l’activation de KRAS. Ils ont trouvé une voie qui conduit à une augmentation de la protéine NIX. NIX est directement responsable du déclenchement de ce stade de la mitophagie qui semble être si crucial pour la prolifération des cellules cancéreuses.

«Les résultats obtenus chez des souris nous montrent qu'en inhibant la voie NIX, nous pourrions empêcher les cellules cancéreuses d'utiliser l'énergie de la manière dont elles ont besoin pour proliférer», déclare Alagesan.

L’équipe de Tuveson s’attache maintenant à perturber cette même voie NIX dans les cellules cancéreuses du pancréas humain et à l’appliquer à la conception d’essais cliniques.

Référence: Humpton, T. et. Al. Le kras oncogène induit la mitophagie à médiation Nix pour favoriser le cancer du pancréas. Découverte du cancer. (2019) DOI: 10.1158 / 2159-8290.CD-18-1409

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